唐潔，程云章，鄭淇文，張文靜

1.上海理工大學醫(yī)療器械與食品學院，上海200093；2.豐凱醫(yī)療器械（上海）有限公司，上海201138

前言

心源性休克指心肌收縮力極度下降，低心輸出量引起全身組織血液灌注不足導致多器官衰竭，死亡率很高。這類患者在進行治療時，往往需要接受機械性心臟輔助。主動脈內(nèi)球囊（ⅠABP）是目前世界上使用最廣泛的經(jīng)皮機械循環(huán)輔助裝置，但ⅠABP嚴重依賴患者自身的心室搏動，經(jīng)皮左心室輔助裝置（Percutaneous Left Ventricular Assist Devices,PLVAD）很好地彌補了這一缺陷。PLVAD為心源性休克患者提供臨時的循環(huán)支持，糾正突變的血流動力學紊亂，減少心臟后負荷，增加冠狀動脈灌注和減少心肌的氧氣需求并適度增加心輸出量，為患者的急救爭取時間［1-2］。微型軸流血泵作為PLVAD的核心部件，具有體積小、結(jié)構(gòu)合理、并發(fā)癥幾率小、功耗要求低等優(yōu)點，是近年來心室輔助領域的研究熱點。對心室輔助裝置的廣泛經(jīng)驗表明，血細胞與異物表面長期接觸碰撞、過度暴露于高剪切應力、空化等因素都可能在一定程度上對血液造成損傷［3］。血液損傷可以分為溶血和血栓兩種，溶血作為評價血泵是否可靠的關鍵性因素之一，在短期循環(huán)輔助的微型軸流泵的治療過程中是最直接和致命的傷害。微型軸流血泵葉輪轉(zhuǎn)速高、轉(zhuǎn)子與殼體間隙小，泵內(nèi)流場不穩(wěn)定容易出現(xiàn)局部負壓和高剪切應力區(qū)域從而引發(fā)溶血問題［4］。掌握微型軸流血泵溶血產(chǎn)生的根本原因?qū)ρ玫膬?yōu)化與設計具有重要意義。

1 介入式微型軸流血泵結(jié)構(gòu)特點

經(jīng)皮機械循環(huán)輔助技術隨著科技發(fā)展不斷創(chuàng)新進步，在結(jié)構(gòu)和功能上有了很大改進（表1）。為適應患者的體內(nèi)環(huán)境，血泵具有更小的血液接觸面積和流經(jīng)時間，并且朝著創(chuàng)傷更小的方向進行［5］。介入式微型軸流血泵致力于在實現(xiàn)足夠泵血功能的前提下將結(jié)構(gòu)簡單化，其工作原理是經(jīng)股動脈逆行至左心室，跨過心臟瓣膜將左心室血液泵出到升主動脈，所以該血泵直徑不能超過主動脈內(nèi)經(jīng)。目前已有的微型軸流血泵最小直徑僅為4.2 mm。已進入臨床使用的微型軸流血泵最具代表性的是Ⅰmpella［6-7］系列產(chǎn)品，作為一種臨時心室血流動力學支持設備，其目的是減輕心臟負荷，提供必要的血液循環(huán)支持，促進心肌功能的恢復。

表1 當前經(jīng)皮機械循環(huán)輔助裝置的技術特點Tab.1 Technical characteristics of current percutaneous mechanical circulatory support devices

軸流血泵的優(yōu)勢在于在相同的幾何條件下比其他血泵產(chǎn)生更高的流量。表2 是當前已經(jīng)批準進入臨床使用的軸流血泵，可以看出軸流血泵尺寸較小，尤其是介入式微型軸流血泵的直徑控制在7 mm 以內(nèi)；葉輪轉(zhuǎn)速較大，在6 000～15 000 r/min 之間，輸出流量能滿足人體的需求。血泵工作時葉輪通過流線型葉片設計、壁面流體摩擦和流體慣性等沿軸向推動血液，且垂直于軸向速度沿圓周方向加速，將葉輪機械動能轉(zhuǎn)化為血液的勢能達到運輸血液的目的［8］。

表2 當前臨床應用的軸流血泵技術特點Tab.2 Technical characteristics of current axial flow blood pump in clinical application

軸流血泵的葉輪葉片在結(jié)構(gòu)方面也具有很復雜的設計特點。Liu等［9］通過對比傳統(tǒng)葉片設計法和流線法設計的葉輪在溶血方面的差異得出，流線型設計具有更好的水力和溶血性能，更適合軸流血泵。軸流血泵葉片葉頂和泵殼之間存在葉頂間隙，靠近間隙的葉片區(qū)域應力比較集中，軸流血泵較高的葉輪轉(zhuǎn)速也意味著會產(chǎn)生較高的流體剪切應力，這會對血液造成損傷［10-11］。介入式微型軸流血泵本身的尺寸就小，葉頂間隙也因此設計得更小，血液在間隙內(nèi)流動的速度加快，血液與泵殼壁面形成較大的剪切區(qū)，更容易造成血液溶血。間隙大會導致能量損失、潛在的流動分離和二次流等［12］，產(chǎn)生回流時血細胞需要更多的時間通過流道，增加了血細胞與葉輪表面碰撞的機會，也容易引起細胞膜疲勞，使溶血增加。因此微型軸流血泵在設計階段應針對間隙尺寸問題進行大量計算得出最優(yōu)的間隙尺寸。

2 軸流血泵溶血機理

2.1 溶血定義

在血泵的溶血問題上，大量學者在不同的方面對其進行了研究［13-15］，要從根本上解決或者減輕血泵溶血，首先應分析溶血產(chǎn)生的機理，找出影響血泵溶血的因素從而找到解決策略。溶血定義是指紅細胞受損導致血紅蛋白釋放到血漿中［16］。溶血引起游離紅細胞成分濃度上升，影響紅細胞攜帶氧氣和釋放二氧化碳的能力，從而造成器官和組織供氧量不足引起多器官衰竭；還會導致體循環(huán)和肺循環(huán)血管流阻增加、血小板功能障礙及腎小管損傷，嚴重時甚至危及生命，因此在研發(fā)階段對血泵的溶血性能進行研究和評價顯得尤為重要。

細胞膜對血紅蛋白不具有穿透性，因此可以觀察血漿中游離的血紅蛋白來判斷血泵是否溶血。溶血評估過程中一般用溶血指數(shù)（NⅠH）［17］來衡量溶血破壞的程度，即在單位時間內(nèi)血泵每泵出100 L 標準化血液，紅細胞被破壞后所產(chǎn)生的游離血紅蛋白克數(shù)，單位為mg/dL，計算公式：

其中ΔFHB 為間隔時間內(nèi)FHB 的增量（g/dL）；V為總的循環(huán)容量（L）；Hct 為紅細胞壓積；Q為血泵流量（L/min）；T為間隔時間（min）。張金麗等［18］對連續(xù)型血泵的溶血評價方法做出了總結(jié)，在進行血泵的溶血評價時一般采用數(shù)值模擬與溶血實驗研究結(jié)合的方法。

2.2 溶血機理

Sibbald 等［19］提出在心室輔助治療過程中，血管內(nèi)溶血常常歸因于機械裝置引起的異常剪切力，很少有血管內(nèi)溶血是由免疫引起的。紅細胞的物理特性是極易發(fā)生變形，經(jīng)過血泵流道時受到壓力和剪切應力的作用而產(chǎn)生形變，當外力作用超過紅細胞自身可恢復的極限時，紅細胞受損、破裂、血紅蛋白流出發(fā)生溶血。血泵溶血主要包括剪切應力引起的剪力溶血和局部負壓引起的空化溶血兩個方面，以下分別從兩個方面對血泵的溶血機理進行闡述。

剪力溶血機理。在血泵內(nèi)的旋轉(zhuǎn)流場中，沿徑向各點的切向速度有所不同即存在速度梯度，且各流層之間存在內(nèi)摩擦，因此流場中的紅細胞將受到切應力的作用。紅細胞在切應力的作用下發(fā)生變形并產(chǎn)生履帶式運動，正常紅細胞具有可塑性變形的能力，在通過剪切應力區(qū)域后會恢復原狀，但剪切應力超過紅細胞的承受極限時，紅細胞會受到損傷甚至破裂導致血紅蛋白流出到血漿產(chǎn)生溶血。有研究表明當應力值達到105量級時，紅細胞僅能保持10-5s［20］。

空化溶血機理。微型軸流血泵存在葉頂間隙和葉頂間隙渦，葉頂間隙越小，泵內(nèi)血液流速越快，壓力下降越大；另外在漩渦中心的局部速度沿著渦核的方向逐漸增大從而導致壓力降低，當壓力降低到飽和蒸氣壓時血泵內(nèi)部可能發(fā)生空化［21］。液體中的空化核是空化發(fā)生的內(nèi)因，空化核由液體中穩(wěn)定存在的微小氣泡和蒸汽夾雜形成，并作為液體空化的起點［22］。Lee等［23］考察了流體的空化特性，指出流體的粘度和空化核含量對空化強度有較大的影響，血液中含有的多種顆粒如紅細胞、淋巴細胞、單核細胞等空化核在誘導空化的過程中起著很大的作用。這些空化核在血泵運轉(zhuǎn)時過流結(jié)構(gòu)的局部低壓甚至負壓環(huán)境下生長成微氣泡，并隨著流道壓力的恢復而破裂。此時來流在慣性和壓力的作用下又以高速沖向空穴，這就造成了氣泡破裂區(qū)域內(nèi)血液的高頻撞擊；而且氣泡破裂會產(chǎn)生高壓力沖擊波進而對周圍流動的血液細胞造成機械性損傷導致溶血。Garrison 等［24］通過實驗探究空化程度與溶血相關指數(shù)的關系，發(fā)現(xiàn)隨著空化程度增加，血漿中游離的血紅蛋白增多，溶血程度增加。

3 溶血影響因素

溶血發(fā)生的原因有很多，比如疾病引起的自身免疫反應、藥物進入引起的免疫反應、化學毒性導致紅細胞破壞、剪切力等因素引起的機械溶血等［25-26］，其中血液流經(jīng)血泵的過流結(jié)構(gòu)時因設計不當造成的機械溶血是血泵溶血的主要原因。機械溶血的破壞因素主要有：高剪切力及其作用時間和局部負壓等流場因素、細胞之間以及細胞與葉片之間的碰撞、血液接觸材料及其表明光滑度等方面［27］。以下詳細分析軸流血泵機械溶血的影響因素和相關研究。

3.1 剪切應力及其作用時間

剪切引起的血液損傷是血泵設計和優(yōu)化階段最重要的考慮因素之一。研究發(fā)現(xiàn)微型軸流血泵葉輪對血泵入口處的流場影響不大，但在葉輪內(nèi)部和出口處呈現(xiàn)復雜的渦流、回流、二次流和流動死區(qū)，容易形成較高的剪切應力［28］。血泵中血液流動速度的最高點集中在葉輪輪緣處，而且從葉輪輪轂到輪緣血流速度變化梯度很大。微型軸流血泵入口邊的葉輪輪緣和泵殼之間的間隙處切應力較高，且遠大于泵的平均切應力［29］。根據(jù)上文所述溶血發(fā)生機理判斷此處容易發(fā)生溶血。剪切應力和暴露時間是決定剪切溶血的兩個主要因素。細胞所能承受的臨界剪應力水平高度依賴于暴露時間，但對于不同的研究對象臨界切應力也不同，造成紅細胞破裂的臨界切應力范圍在650～3 000 dyn/cm2［30］。在對血泵進行溶血評估時，常用增加的游離血紅蛋白濃度與血紅蛋白濃度的比值表達紅細胞的破壞程度，并用以下經(jīng)驗公式［31］反應剪切應力（τ）和暴露時間（t）與溶血程度的關系：

有研究表明當剪切應力高于400 Pa 時紅細胞開始受到破壞；當剪應力低于425 Pa、暴露時間小于620 ms 時紅細胞破壞程度還很低；推薦的剪切應力臨界值為500 Pa，暴露時間為100 ms［32-33］。Tamagawa 等［34］采用數(shù)值模擬技術和修正的湍流模型來預測剪切應力和受力時間對溶血指數(shù)的影響。Apel 等［29］利用微型軸流血泵的驗證計算模型對剪切應力分布進行了詳細分析，提出利用拉格朗日方法和質(zhì)量分布與剪切應力分析相結(jié)合的方法，對剪切應力分布及相關暴露時間進行定性評價。Kameneva等［35］通過仿真分析和實驗研究說明湍流應力在機械溶血破壞中的作用，結(jié)果表明湍流中的溶血程度明顯高于層流，因此湍流應力對血細胞破壞更大。

3.2 負壓和空化

除了剪切應力外，紅細胞還可能因負壓引起的空化現(xiàn)象作用而破壞進而引發(fā)血泵機械溶血現(xiàn)象。空化即氣泡的形成、聚集、破裂的過程，是一種非常重要的流體力學現(xiàn)象，在許多的流體運輸領域都有發(fā)生［36-37］。介入式微型軸流血泵葉片為流線型設計，在旋轉(zhuǎn)時正面和背面之間因流速的差異導致壓力不同。陳新等［38］使用CFD技術對微型軸流血泵葉輪的流場進行分析，發(fā)現(xiàn)葉輪葉片正面即壓力面存在局部高壓區(qū)，背面即吸力面可能產(chǎn)生局部低壓和負壓。當前對于微型軸流血泵空化溶血方面的研究還很缺乏，但根據(jù)其流場特性來看，空化溶血發(fā)生的可能性很大，在一些左心室輔助裝置中已發(fā)現(xiàn)存在空化溶血。

Davis 等［39］在植入奶牛體內(nèi)的脈動流左心室輔助裝置的流道入口處檢測到空化，并表明空化與溶血有關且流體流動狀態(tài)會影響空化的發(fā)生率。Kolla等［40］在1 例左心室輔助裝置患者超聲心動圖上發(fā)現(xiàn)主動脈和左心室內(nèi)有微泡，這些微泡是由于左心室輔助裝置血栓阻塞引起壓力變化所致。伯努利效應表明，阻塞會導致流動加速區(qū)域的局部壓力降低，壓力降低可能導致血液中的微小氣核生長成微氣泡而產(chǎn)生空化。這些微氣泡雖然是短暫的，但可能導致血液和器官損傷。Chambers 等［41］通過實驗測試表明壓力低于-600 mmHg 時在與空氣有接觸靜止血液中開始出現(xiàn)微氣泡，導致嚴重的溶血現(xiàn)象。介入式微型軸流血泵中的湍流流場中也可能出現(xiàn)因局部負壓引起空化從而對血液造成損傷的情況，盡管目前負壓和空化對血液損傷的相關研究不多，但其影響依然是不可忽略的。為使血泵的溶血程度最小化，在后續(xù)的血泵研發(fā)過程中除了剪力還應該對泵內(nèi)有可能出現(xiàn)負壓的區(qū)域進行計算分析。

3.3 其他因素

紅細胞在正常狀態(tài)下呈雙凹圓盤形，細胞膜柔軟容易變形，在應力作用下可能變成橢球型等各種形狀［42］。血液在高速轉(zhuǎn)動的葉片中流過時，部分紅細胞由于慣性偏離運動軌道撞擊到葉片上，由于受到的外力較大，紅細胞可能受到破壞而導致溶血。云忠等［43-44］通過仿真分析及實驗對血細胞撞擊進行研究得出，紅細胞在較高的撞擊速度下有可能發(fā)生破裂，其撞擊受損的臨界應力值約為5.9 m/s。

血泵材料與血液接觸時可能導致材料表面機械損傷以及紅細胞蛋白質(zhì)和脂質(zhì)異常導致溶血。應采用生物相容性好的材料，或運用活性藥物對血泵材料進行表明處理［45］。Jurmann 等［46］報道溶血指標與葉輪轉(zhuǎn)速之間的關系：當裝置撤出前葉輪轉(zhuǎn)速較低時，溶血指標下降。王芳群等［47］應用流體力學技術，仿真分析了兩種不同葉片形狀血泵內(nèi)部的湍流流場，結(jié)果表明流線型葉輪血泵內(nèi)部的相對速度場要比直葉片更符合血液動力學要求，產(chǎn)生溶血的可能性更小。微型軸流血泵溶血也可能與裝置放置的位置有關［48］。

除此之外，血液流動分離、回流和血流停滯等現(xiàn)象也會直接或間接地激活血小板導致血栓的形成，血栓反過來影響泵內(nèi)流道的血液流動，并導致紅細胞損傷。Gopalan 等［49］通過對臨床病例分析表明左心輔助裝置患者溶血與血栓形成有關。

3.4 小結(jié)

綜合以上影響因素的分析可以得出，在葉輪結(jié)構(gòu)設計和優(yōu)化時，應選擇合適的葉片數(shù)、葉片形狀、葉頂間隙和葉輪尺寸等，使泵內(nèi)剪切應力和局部負壓最小化，從而減小血泵使用時帶來的溶血效應。微型軸流血泵溶血往往受到多方面因素的影響，在對血泵溶血性能進行評估時需要進行多方面的考慮。

4 總結(jié)

經(jīng)皮左心室輔助裝置是一種有效的心室輔助治療設備，可促進心肌功能的恢復和作為心臟移植前的過渡，極大地增加了患者的存活率。介入式微型軸流血泵作為經(jīng)皮左心室輔助裝置的核心部件在臨床應用中仍然存在著一些問題，如出血、溶血、血栓形成以及其它相關并發(fā)癥。因此研究高效可靠、對血液細胞和人體組織破壞小的微型軸流血泵成為研究者追求的目標。微型軸流泵轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速很高，如果設計不當導致泵內(nèi)出現(xiàn)湍流、渦流和繞流等現(xiàn)象時可能會在輪緣間隙處產(chǎn)生高剪切應力和局部負壓，進而對血液造成損傷引發(fā)溶血現(xiàn)象。本研究從兩個方面（剪力、負壓）對微型軸流血泵的溶血機理進行分析，結(jié)合微型軸流血泵的結(jié)構(gòu)設計特征總結(jié)了影響其溶血現(xiàn)象產(chǎn)生的主要因素是高剪切力和負壓等流場因素，另外撞擊、材料、轉(zhuǎn)速等因素也會對血泵的溶血性能產(chǎn)生影響。因此在對微型軸流血泵進行研發(fā)設計時，可以著重分析可能影響泵內(nèi)剪力和負壓的因素，再結(jié)合其他影響因素全面考慮以提高血泵的溶血性能。