王 麟，周朝瓊 ，徐曉華，孔麗蕊

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬三院原成都市郫都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，成都 611730)

臨床醫(yī)生監(jiān)測個體病人的疾病發(fā)展過程，最好的辦法就是把病人前后一系列檢測結(jié)果進行比較。而檢測結(jié)果的變化除了疾病本身所導(dǎo)致的原因外還包括了個體內(nèi)生物學(xué)變異(within-subject biological variation ,CVI)和分析變異(analytical variation，CVA)[1]。目前臨床上推薦使用參考變化值(reference change value， RCV)來評估同一患者兩次檢測結(jié)果的變化是否存在顯著性差異，然而在實際工作中往往會存在一系列兩次以上的測定值，這時應(yīng)用RCV會增加假陽性結(jié)果。為了解決這個問題，近來國際上采用參考變化因子(reference change factor， RCF)來評價兩次以上結(jié)果的差異[2]。本研究通過評估常規(guī)腫瘤標(biāo)志物的RCV和RCF計算數(shù)值，為臨床判讀常規(guī)腫瘤標(biāo)志物結(jié)果提供科學(xué)的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料來源 分析變異(CVA)來自于本實驗室(2019年1～6月)室內(nèi)質(zhì)控累計值。常規(guī)腫瘤標(biāo)志物(AFP，CEA，CA125，CA153，CA199，tPSA)個體內(nèi)及個體間生物學(xué)變異(CVI及CVG)來自于2014年Westgard網(wǎng)站生物變異數(shù)據(jù)庫[3]。

1.2 儀器和試劑 雅培i2000SR化學(xué)發(fā)光微粒子分析儀，試劑及校準(zhǔn)品均由雅培有限公司提供。質(zhì)控物為伯樂高、低雙值腫瘤質(zhì)控品(批號64641，64642)。

1.3 方法 分別計算常規(guī)腫瘤標(biāo)志物(AFP，CEA，CA125，CA153，CA199，tPSA)在不同概率下(P<0.05，P<0.01)時的參考變化值(RCV) 和參考變化因子(RCF)單向、雙向的數(shù)值。

個體指數(shù)計算公式：Ⅱ=CVl/CVG

個體內(nèi)生物變異：CVl=(CVl+A2-CVA2)1/2

RCV計算公式：RCV=Z×21/2×(CVA2+CVI2)1/2

RCF上下限計算公式：RCFUP=exp(Z×21/2×(CVA2+CVI2)1/2/100)；RCFDOWN=1/RCFUP。

公式中當(dāng)單向概率取95%即P<0.05時Z分?jǐn)?shù)查表取1.65。當(dāng)單向概率取99%即P<0.01時Z分?jǐn)?shù)查表取2.33。當(dāng)雙向概率取95%即P<0.05時Z分?jǐn)?shù)查表取1.96。當(dāng)雙向概率取99%即P<0.01時Z分?jǐn)?shù)查表取2.58。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)腫瘤標(biāo)志物參考變化值(RCV)單向和雙向計算值 見表1。

2.2 常規(guī)腫瘤標(biāo)志物的參考變化因子(RCF)及RCFUP，RCFDOWN的單向和雙向計算值 見表2。

表1常規(guī)腫瘤標(biāo)志物RCV(單向、雙向P<0.05，P<0.01)計算值

表2 常規(guī)腫瘤標(biāo)志物RCF及RCFUP，RCFDOWN(單、雙向P<0.05，P<0.01)計算值

3 討論

檢測結(jié)果的變化是臨床醫(yī)生作出醫(yī)療決策的重要依據(jù)，它的變化會受到疾病本身的情況、分析前變異(preanalysis variation，CVP)、分析變異(CVA)和個體內(nèi)生物學(xué)變異(CVI)的影響，從表1中可以看出當(dāng)CVA和個體指數(shù)II(II=CVI/CVG)越大時，會使檢測人群的腫瘤標(biāo)志物假陽性率越高[4]。在Harris EK探討的個體化研究中指出，個體指數(shù)II大于1.4時，單個個體的參考值分布幾乎涵蓋整個個體間變異(between-subject biological variation，CVG)的區(qū)間；個體指數(shù)(II)低于0.6時任何項目的參考變值只在個體間變異(CVG)的小范圍波動。以人群為基礎(chǔ)的參考區(qū)間對個體連續(xù)變化評估是有限的,此時的參考范圍價值不大[5]。為了降低假陽性率，實驗室內(nèi)部應(yīng)做好質(zhì)量控制管理，把室內(nèi)分析變異(CVA)做地更小，最好達到行內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)的最佳或最適標(biāo)準(zhǔn)限，同時引入?yún)⒖甲兓?RCV)數(shù)據(jù)模型用于評估檢測結(jié)果的變化,如果兩次測定結(jié)果的差值大于RCV的固有變異值之和，其差值顯示具有臨床意義[6]。對同一個體單次測定結(jié)果與前一次結(jié)果的變化結(jié)果的解釋應(yīng)基于生物學(xué)變異而不是基于群體參考范圍[7]。所以臨床醫(yī)生不能僅使用傳統(tǒng)參考值作為臨床診斷與健康個體的管理。而應(yīng)使用個體內(nèi)參考變化值RCV的變化區(qū)間作為疾病與健康管理的輔助手段從而避免臨床誤診的發(fā)生。從表1中還可以計算出兩個單向與雙向總共四個不同的RCV值，若臨床僅重視檢驗結(jié)果的單向增高或降低，則可選擇單向的RCV值；若臨床醫(yī)生對檢驗結(jié)果的增高和降低都給予重視，則可選擇雙向的RCV值。其為臨床醫(yī)生診斷提供更為豐富的策略。

從表2中可以看出當(dāng)一個腫瘤患者首診后，到第二次隨訪時，病人參考變化值可以在單向/雙向上下限很大一個范圍內(nèi)波動。用病人的第一個結(jié)果乘以這些參考變化因子(RCF)，如結(jié)果在這個區(qū)間范圍之外，那么此結(jié)果可被看作有臨床意義[8]。例如一個病人的腫瘤標(biāo)志物CEA首診檢測值是9.15ng/ml。如第二次測量值在參考變化因子(RCF)下限×9.15ng/ml與RCF上限×9.15ng/ml，Z=1.65，P<0.05，單向測量值范圍內(nèi)(6.77～12.44ng/ml)或參考變化因子Z=1.96，P<0.05，雙向測量值范圍內(nèi)(6.31～13.18 ng/ml)波動時，測量值的變化結(jié)果在統(tǒng)計學(xué)上沒有差異。但是，對于超出此范圍的測量值，此時的結(jié)果被認(rèn)為發(fā)生了一個重大的變化，提示臨床醫(yī)生應(yīng)仔細分析患者的臨床情況對患者作出正確的診治，防止風(fēng)險的發(fā)生?？梢妳⒖甲兓蜃?RCF)單向和雙向上下限預(yù)測因子可用于對首診腫瘤病人作出正面和負面的預(yù)測值，同時也適宜健康人群的個人參考值的管理。

因此，參考變化值(RCV)和參考變化因子(RCF)具有疾病的診斷、監(jiān)測及健康人群個體參考值的管理等優(yōu)點[6]，尤其在監(jiān)測腫瘤患者時RCV和RCFUP-DOWN還可當(dāng)作臨床診斷的工具[7]，為臨床判讀檢測結(jié)果提供更為科學(xué)的參考依據(jù)。