鄧文靜 周穎 林秀欣 余更生
【摘要】 目的 觀察程序性死亡受體1(PD-1)單克隆抗體(單抗)Pembrolizumab治療晚期肺癌的療效和毒副反應(yīng)。方法 28例晚期肺癌患者, 均接受PD-1單抗Pembrolizumab治療, 評(píng)價(jià)其近期療效和毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 28例患者中, 3例患者于治療1個(gè)月內(nèi)因原發(fā)腫瘤進(jìn)展、病情加重而死亡。其余25例患者, 完全緩解1例、部分緩解4例、疾病穩(wěn)定14例、疾病進(jìn)展6例, 客觀反應(yīng)率20.0%(5/25), 疾病控制率76.0%(19/25)。可評(píng)價(jià)療效的25例患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為5.1個(gè)月, 95%CI=(2.9, 7.4)。28例患者常見的不良反應(yīng)為疲乏5例(17.9%)、發(fā)熱4例(14.3%)、免疫相關(guān)性肺炎6例(21.4%), 其次為甲狀腺功能減退3例(10.7%)、皮疹2例(7.1%)、腹瀉2例(7.1%)、甲狀腺功能亢進(jìn)1例(3.6%)、心臟毒性1例(3.6%)。結(jié)論 PD-1單抗Pembrolizumab對(duì)晚期肺癌療效可, 毒副作用可耐受。
【關(guān)鍵詞】 程序性死亡受體1;Pembrolizumab;晚期肺癌
DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.03.004
【Abstract】 Objective? ?To observe the efficacy and toxic and side effect of programmed death 1 (PD-1) monoclonal antibody Pembrolizumab in advanced lung cancer. Methods? ?28 patients with advanced lung cancer were treated with PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab, and their short-term efficacy and toxic and side effects were evaluated. Results? ?Among the 28 patients, 3 cases died of primary tumor progression and aggravation within 1 month after treatment. Among the other 25 patients, there were 1 case of complete remission, 4 cases of partial remission, 14 cases of disease stabilization, 6 cases of disease progression. The objective response rate was 20.0% (5 / 25), and the disease control rate was 76.0% (19 / 25). Median progression free survival (PFS) was?5.1 months and 95%CI=(2.9, 7.4) in 25 patients. The common adverse reactions were fatigue in 5 cases (17.9%), fever in 4 cases (14.3%), immune-related pneumonia in 6 cases (21.4%), hypothyroidism in 3 cases (10.7%), rash in 2 cases (7.1%), diarrhea in 2 cases (7.1%), hyperthyroidism in 1 case (3.6%) and cardiotoxicity in 1 case (3.6%). Conclusion? ?PD-1 monoclonal antibody Pembrolizumab shows good efficacy on advanced lung cancer, and the toxic and side effects are tolerable.
【Key words】 Programmed death 1; Pembrolizumab; Advanced lung cancer
腫瘤免疫治療是機(jī)體通過(guò)主動(dòng)或被動(dòng)方式產(chǎn)生腫瘤特異性免疫應(yīng)答, 恢復(fù)或增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)活性, 達(dá)到抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的治療方法。腫瘤免疫治療主要包括免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷、過(guò)繼性細(xì)胞輸注、腫瘤疫苗等。隨著對(duì)腫瘤免疫治療的深入研究, 和腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的各種信號(hào)通路也越來(lái)越清晰。PD-1及其配體(PD-L1)信號(hào)通路是其中重要一種, 此通路激活后可對(duì)T細(xì)胞功能產(chǎn)生負(fù)向的免疫調(diào)節(jié), 通過(guò)抑制腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞活性, 使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的主要作用機(jī)制是增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的增殖、遷移及細(xì)胞殺傷活性, 尤其是T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)活性。近年來(lái)研究較多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要是單克隆抗體, 如抗PD-1/PD-L1抗體, 在多種惡性腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn), PD-1單抗對(duì)多種惡性腫瘤均具有較好的療效, 包括非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、尿路上皮細(xì)胞癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、卵巢癌、三陰性乳腺癌等[1]。本研究分析了PD-1單抗Pembrolizumab治療28例晚期肺癌的療效及安全性?,F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。
1 資料與方法
1. 1 一般資料 選取2017年1月~2018年12月在江門市中心醫(yī)院腫瘤科診斷為晚期肺癌并接受PD-1單抗Pembrolizumab治療的28例患者為研究對(duì)象, 患者均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)病理檢查確診為晚期肺癌, 且均經(jīng)CT或磁共振成像(MRI)檢查證實(shí)有可評(píng)價(jià)的客觀病灶。28例患者中位年齡56歲, 其中男18例, 女10例;有吸煙史或正在吸煙12例,?無(wú)吸煙史16例;腺癌13例、鱗癌12例、小細(xì)胞癌2例、腺鱗癌1例;美國(guó)東部腫瘤合作組(ECOG)身體體能活動(dòng)狀況評(píng)分0~1分21例, 2~3分7例;既往行化療24例、肺部及縱隔放療12例、靶向治療7例;一線治療4例、二線治療9例、三線及以上治療15例;PD-L1表達(dá)<1% 2例、1%~50% 6例、>50% 1例、未行檢測(cè)19例。
1. 2 治療方法 給予PD-1單抗Pembrolizumab (美國(guó)默沙東公司) 2 mg/kg靜脈滴注, 每3周1次。
1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 評(píng)價(jià)患者近期療效及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。近期療效參照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展??陀^反應(yīng)率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%, 疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。PFS指患者從開始應(yīng)用PD-1單抗Pembrolizumab至出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間。截止隨訪日期未出現(xiàn)疾病進(jìn)展或失訪, 則定義為刪失數(shù)據(jù)。不良反應(yīng)參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)制定的不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估, 主要包括疲乏、發(fā)熱、皮疹、腹瀉、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、免疫相關(guān)性肺炎、心臟毒性。
2 結(jié)果
2. 1 近期療效 28例患者中, 3例患者于治療1個(gè)月內(nèi)因原發(fā)腫瘤進(jìn)展、病情加重而死亡。其余25例患者, 完全緩解1例、部分緩解4例、疾病穩(wěn)定14例、疾病進(jìn)展6例, 客觀反應(yīng)率20.0%(5/25), 疾病控制率76.0%(19/25)。
2. 2 中位PFS 可評(píng)價(jià)療效的25例患者中位PFS為5.1個(gè)月, 95%CI=(2.9, 7.4)。
2. 3 毒副反應(yīng) 28例患者常見的不良反應(yīng)為疲乏5例(17.9%)、發(fā)熱4例(14.3%)、免疫相關(guān)性肺炎6例(21.4%), 其次為甲狀腺功能減退3例(10.7%)、皮疹2例(7.1%)、腹瀉2例(7.1%)、甲狀腺功能亢進(jìn)1例(3.6%)、心臟毒性1例(3.6%)。見表1。
3 討論
目前免疫治療是全世界研究的熱點(diǎn)及焦點(diǎn), 它是惡性腫瘤繼放化療、手術(shù)等傳統(tǒng)治療和分子靶向治療后的又一治療手段。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICI)近年來(lái)在晚期惡性腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。傳統(tǒng)的放化療是直接殺滅腫瘤細(xì)胞, 而ICI是針對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng), 干擾腫瘤的免疫耐受及逃逸, 恢復(fù)效應(yīng)T細(xì)胞特異性識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的功能。PD-1/PD-L1通路是目前臨床應(yīng)用較多的ICI所作用的信號(hào)通路之一, 主要的PD-1/PD-L1抑制劑Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumab等, 均已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn), 被證實(shí)在非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、腎癌、胃癌、結(jié)直腸癌及肝癌等多種腫瘤中具有明顯療效[2]。
基于2/3期隨機(jī)試驗(yàn)(KEYNOTE-010)的研究結(jié)果, 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)Pembrolizumab二線治療PD-L1表達(dá)≥1%的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。Herbst等[3]研究結(jié)果顯示, 對(duì)于 PD-L1表達(dá)為1%~50%的既往含鉑雙藥化療后進(jìn)展的患者, Pembrolizumab 2 mg/kg治療組的中位PFS為3.9個(gè)月, 中位總生存期 (overall survival, OS)為10.4個(gè)月, 客觀反應(yīng)率為18%, Pembrolizumab 10 mg/kg治療組的PFS為4.0個(gè)月, OS為12.7個(gè)月, 客觀反應(yīng)率為18%。兩個(gè)劑量組間療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Ott等[4]研究顯示Pembrolizumab用于PD-L1表達(dá)≥1%的經(jīng)治小細(xì)胞肺癌(SCLC)的客觀緩解率為33%。本研究中, Pembrolizumab 的治療劑量為2 mg/kg, 25例可評(píng)價(jià)療效的轉(zhuǎn)移性肺癌(非小細(xì)胞肺癌23例, 小細(xì)胞肺癌2例), 除1例患者為一線治療外, 其余均為二線及二線以上治療, 結(jié)果顯示客觀反應(yīng)率為20.0%, 疾病控制率為76.0%, 中位PFS為5.1個(gè)月。
Naidoo等[5]研究結(jié)果顯示Pembrolizumab單藥治療的不良反應(yīng)主要為疲乏、皮疹, 分別占總不良反應(yīng)的19%~35%、8%~24%。Reck等[6]研究結(jié)果顯示 Pembrolizumab一線治療晚期NSCLC免疫相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率為29.2%, 其中免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率為5.8%。本研究中, Pembrolizumab的副作用主要是疲乏、免疫相關(guān)性肺炎及發(fā)熱。美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(ASCO)和美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南提及了既往胸部放療及吸煙對(duì)于免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的影響。Hwang等[7]納入164例患者進(jìn)行回顧性分析, 發(fā)現(xiàn)既往接受胸部放療患者(73例)和未接受胸部放療患者(91例)發(fā)生所有級(jí)別肺炎的比例分別為8.2%和5.5%, ≥2級(jí)肺炎的比率分別為4.1%和3.3%;而Shaverdian 等[8]研究發(fā)現(xiàn), Pembrolizumab治療后, 曾有胸部放療史患者和無(wú)胸部放療史患者發(fā)生治療相關(guān)肺損傷比例分別為13%和1%。Naidoo等[9]研究發(fā)現(xiàn)在吸煙和未吸煙者中均有發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎, 但迄今為止, 并沒(méi)有研究比較吸煙人群和未吸煙人群的肺炎發(fā)生率。本研究中免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率為21.4%(6/28), 6例考慮免疫相關(guān)性肺炎患者中, 5例有肺部放療史, 提示免疫相關(guān)性肺炎可能與胸部放療史有相關(guān)性;但僅2例有吸煙史, 未能支持吸煙者免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生率高, 但本研究中, 樣本量小, 值得進(jìn)一步大樣本的研究。心臟毒性屬于罕見的免疫相關(guān)毒性, 包括心肌炎、心包炎、心律失常及心力衰竭等。
Asnani等[10]研究報(bào)道稱, 終末期體力狀態(tài)評(píng)分(performance status, PS)高或有感染等嚴(yán)重并發(fā)癥的患者療效欠佳, 可能與這部分患者的免疫系統(tǒng)不能對(duì)腫瘤產(chǎn)生相應(yīng)的免疫應(yīng)答有關(guān)。本研究中, 有3例患者于治療1個(gè)月內(nèi)因原發(fā)腫瘤進(jìn)展、病情加重而死亡, 提示一般情況差的患者免疫治療療效欠佳。
Brody等[11]研究顯示PD-L1高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(metastatic non-small cell lung cancer, mNSCLC)患者更能從抗PD-1治療中獲益。2018年6月ASCO會(huì)議上Gilberto Lopes報(bào)道了KEYNOTE-042的研究結(jié)果, 顯示對(duì)PD-L1≥50%非小細(xì)胞肺癌患者, Pembrolizumab單藥一線治療能降低死亡風(fēng)險(xiǎn)31%, 而對(duì)于1%≤PD-L1<50%患者, 降低死亡風(fēng)險(xiǎn)8%。在不同的研究中, 小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的預(yù)測(cè)價(jià)值有所不同, 但小細(xì)胞肺癌具有較高的腫瘤突變負(fù)荷(TMB)。Antonia等[12]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn), 高TMB患者的客觀反應(yīng)率、PFS均高于低/中等TMB患者。
綜上所述, PD-1單抗Pembrolizumab是治療晚期肺癌的一個(gè)重要手段, 但其療效預(yù)測(cè)指標(biāo)、不良反應(yīng)及最佳應(yīng)用模式值得進(jìn)一步研究。
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[收稿日期:2019-06-05]