閆佳琳，龐文淵，王喬宇，趙志剛

（1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100070； 2. 首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京 100053）

隨著新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情的發(fā)展，國家連續(xù)頒布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（第1-7 版），洛匹那韋／利托那韋（LPV／r）在第3-7 版診療方案中持續(xù)被推薦為抗新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）藥物，并強(qiáng)調(diào)與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用。LPV／r 主要用于抗人類獲得性免疫缺陷病毒（HIV）治療，且在獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）的治療中有一定經(jīng)驗(yàn)，又因SARS-CoV-2 同HIV 均為RNA 病毒，故此藥有可能抑制SARS-CoV-2 的正常功能，發(fā)揮抗病毒作用?，F(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)及相關(guān)資料，從LPV／r 的藥理作用、臨床應(yīng)用、治療新冠肺炎的理論依據(jù)及用藥監(jiān)護(hù)方面進(jìn)行分析與總結(jié)，以期為臨床安全、有效用藥提供參考。

1 藥理作用及藥代動力學(xué)

1.1 藥理作用

LPV／r 的商品名為克力芝，是洛匹那韋和利托那韋的復(fù)方制劑。洛匹那韋是HIV 蛋白酶抑制劑，可阻止HIV 的Gag-Pol 聚蛋白分裂。利托那韋的作用位點(diǎn)是病毒的天冬氨酰蛋白酶，通過抑制HIV 蛋白酶，使該酶無法處理Gag-Pol 多聚蛋白的前體。兩者均可導(dǎo)致病毒裝配失敗而成為未成熟的非感染性病毒。此外，利托那韋通過抑制CYP3A 介導(dǎo)的洛匹那韋代謝，從而增加洛匹那韋的血漿濃度。兩者聯(lián)用可協(xié)同增效，抑制病毒反轉(zhuǎn)錄。LPV／r 與血漿蛋白的結(jié)合率為98% ～99%。

1.2 藥代動力學(xué)

洛匹那韋的半衰期未知，利托那韋的半衰期為3 ～5 h。洛匹那韋由肝代謝，主要通過細(xì)胞色素P450 酶CYP3A同工酶代謝。利托那韋主要通過細(xì)胞色素P450 酶CYP3A 和CYP2D6 代謝，可在尿液和糞便中檢測到代謝物。利托那韋在低血漿濃度下的主要代謝產(chǎn)物為異丙基噻唑氧化代謝產(chǎn)物（M-2），與利托那韋原形具有相似的抗病毒活性。因此，在尿液和糞便中監(jiān)測到一定濃度的抗病毒活性代謝物，對于阻止SARS-CoV-2 經(jīng)尿液和糞便傳播具有重要意義。針對SARS 的抗病毒治療結(jié)果顯示，僅在48 h，洛匹那韋和利巴韋林的質(zhì)量濃度分別為4 mg／mL 和50 mg／mL 時，才具有對SARS 相關(guān)冠狀病毒的體外抗病毒活性。洛匹那韋的血清質(zhì)量濃度峰值（9.6 mg／mL）和低谷（5.5 mg／mL）均可達(dá)到SARS病毒的抑制濃度。但口服LPV／r 可能達(dá)到較高的糞便濃度，可在患者糞便中檢出20%的原形藥物[1]。

2 用法用量及使用注意事項(xiàng)

目前，LPV ／ r 有片劑和口服溶液兩種劑型，片劑每片含洛匹那韋200 mg、利托那韋50 mg，口服溶液每1 mL 含洛匹那韋80 mg、利托那韋20 mg。在抗SARSCoV-2 治療中，推薦使用口服溶液，可達(dá)到較高的糞便濃度（20%）[1]。

1）成人

片劑：每次2 片，每日2 次，口服給藥。使用時注意應(yīng)整片服用，不能咀嚼、掰開或壓碎。

口服液：每次5 mL，每日2 次。使用注意事項(xiàng)包括，口服溶液需與食物同服，可管飼給藥，但不得使用聚氨酰材質(zhì)管道，可使用PVC 和硅膠管[2]；口服液輔料中含有42.4%（V／V）乙醇與15.3%（W／V）丙二醇[3]，與某些頭孢菌素、甲硝唑、替硝唑合用時可能會引起雙硫侖樣反應(yīng)，聯(lián)用時應(yīng)慎重；療程不超過10 d[2]。

2）小兒

不建議每日1 次給予總劑量。兒童劑量根據(jù)體質(zhì)量或體表面積（BSA）計算，每日2 次。低齡兒童藥物暴露量降低，尤其是液體制劑，處于嬰兒期（＜6 個月，＜10 kg）患兒的洛匹那韋血藥谷濃度較低（12 h 時Cmin＝1 μg／mL），這可能是由于患兒的利托那韋暴露量減少，增加了洛匹那韋的清除率。故6 個月以下嬰兒的抗病毒治療可能需要更高的劑量[4]。另外，低體質(zhì)量和低齡是危重癥患兒藥物中毒的重要影響因素[5]，用藥時需持續(xù)監(jiān)測。根據(jù)專家推薦，治療新冠肺炎的服用劑量見表1。

3）特殊人群

妊娠期：妊娠期每日2 次（400／100 mg，對LPV／r無耐藥性），產(chǎn)后無需調(diào)整劑量。LPV／r 妊娠期分級為C級，洛匹那韋和利托那韋哺乳期分級均為L3 級。新冠肺炎的抗病毒治療建議使用美國食品藥物管理局（FDA）妊娠安全等級C 類藥物，避免使用D 類藥物?？墒褂肔PV／r 片2 片（每片200 mg ／50 mg），每日2 次。對于確診SARS-CoV-2 感染母親，《同濟(jì)醫(yī)院-新型冠狀病毒感染的肺炎流行期間孕產(chǎn)婦及新生兒管理指導(dǎo)意見》指出，新生兒出生后立即按SARS-CoV-2 感染流程隔離觀察2 周，不喂母乳。動物試驗(yàn)研究顯示，LPV／r 可隨大鼠的乳汁分泌[6]，人類乳汁是否含有尚不確定，故服用該藥期間不應(yīng)母乳喂養(yǎng)。

表1 LPV／r 的推薦服用劑量

腎功能不全：洛匹那韋和利托那韋經(jīng)腎臟的清除率極低（＜10%），因此腎功能不全者不會發(fā)生血藥濃度升高。

肝功能不全：患有基礎(chǔ)肝?。òㄒ倚透窝缀捅透窝祝┗蜣D(zhuǎn)氨酶升高者，應(yīng)監(jiān)測其肝功能。

心功能不全：預(yù)先存在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病、局部缺血性心臟病、心肌病、潛在的結(jié)構(gòu)性心臟病或與可能延長PR 間隔的其他藥物聯(lián)用時，需慎用。

3 藥物相互作用

LPV／r 與其他藥物聯(lián)用時可改變彼此的血藥濃度，影響藥物療效或增加不良反應(yīng)。治療前和治療期間需考慮藥物的相互作用。藥物相互作用及處理措施見表2。

表2 LPV／r 與其他藥物的相互作用及處理措施

4 抗病毒治療應(yīng)用評價

4.1 臨床應(yīng)用可行性評價

4.1.1 AIDS

有研究比較了3 種抗病毒治療方案的有效性和安全性，3 種方案分別為WHO 推薦的替諾福韋／恩曲他濱（TDF）＋LPV／r （對照組），阿巴卡韋（ABC）＋地達(dá)諾新（DDI）＋LPV／r 組（ABC／DDI 組），替諾福韋／恩曲他濱（TDF）＋達(dá)瑞那韋／利托那韋（DRV／r）（DRV／r 組），結(jié)果顯示，3 組方案病毒學(xué)控制均良好，含有LPV／r 的治療方案均產(chǎn)生了有效的免疫重建[7]。CD4＋T 細(xì)胞中位數(shù)隨治療時間的延長而持續(xù)增長，LAKER 等[8-9]的研究也證明了這一點(diǎn)。

遠(yuǎn)期療效研究中，持續(xù)4 年的觀察結(jié)果顯示，LPV／r方案有持續(xù)的抗反轉(zhuǎn)錄病毒反應(yīng)[10]。另一項(xiàng)前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，39 例已對HIV 耐藥者更換含有LPV／r 的治療方案后，隨訪5 年，對比換藥前的CD4 細(xì)胞中位數(shù)變化，換藥后6，12，18，24，36，48，60 個月時均顯示出病毒學(xué)抑制率大于75%[11]。

另外，在僅為了預(yù)防母嬰傳播HIV 而接受治療的婦女中，LPV／r 單一療法取得了令人滿意的病毒學(xué)療效，這一療法比三聯(lián)療法更簡單，且耐受性更好[12]。

以上研究說明，LPV／r 對HIV 的病毒學(xué)應(yīng)答良好，不易耐藥，遠(yuǎn)期療效好，有助于機(jī)體免疫功能的重建。

4.1.2 SARS 和MERS

SARS-CoV-2 與HIV一樣，都屬RNA 病毒。LPV／r 等針對HIV 的蛋白酶抑制劑，若能與冠狀病毒蛋白酶結(jié)合而抑制其正常功能，則可發(fā)揮抗冠狀病毒作用。MERS 冠 狀 病 毒（MERS-CoV）、SARS 冠狀病毒（SARS-CoV）及SARS-CoV-2 均屬β 屬冠狀病毒。刺突蛋白（S）是冠狀病毒增殖、傳播的關(guān)鍵蛋白，在冠狀病毒中，S 蛋白通過與敏感細(xì)胞（如呼吸道上皮細(xì)胞）受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞急性感染。病毒通過受體結(jié)合域（RBD）進(jìn)入細(xì)胞并在宿主間進(jìn)行傳播，冠狀病毒的受體結(jié)合域就位于S 蛋白上，病毒通過與宿主細(xì)胞受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞[13]。SARS-CoV 通過ACE2 受體進(jìn)入細(xì)胞，盡管SARS-CoV 和MERS-CoV 受體結(jié)合域相似，但ACE2 抗體還是不能阻止MERS-CoV 進(jìn)入細(xì)胞，說明兩者受體不相同。此次SARS-CoV-2 的傳染力遠(yuǎn)強(qiáng)于SARS-CoV，有研究證明，ACE2 蛋白與SARS-CoV-2的親和力竟是SARS 病毒的10 ～20 倍[14]。

一項(xiàng)SARS-CoV 的體外抗病毒藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果顯示[1]，細(xì)胞孵育48 h 后，洛匹那韋（4 mg／mL）和利巴韋林（50 mg／mL）抑制了SARS-CoV 的細(xì)胞病變作用，抑制作用在96 h 消失。隨后的臨床試驗(yàn)中，研究者們使用LPV／r 片聯(lián)合當(dāng)時臨床針對SARS 患者使用的利巴韋林進(jìn)行對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的41 例患者與常規(guī)用利巴韋林的111 例患者相比，死亡率從28.8%降至2.4%，試驗(yàn)結(jié)果支持LPV／r 片對SARS 患者的抗病毒治療。在亞組分析中，接受LPV／r 作為初始抗病毒治療的患者似乎病情較輕，病毒載量減少。在抗MERS-CoV 的研究中，對比對照組注射霉酚酸酯，注射LPV／r 和干擾素-β1b 的治療組顯示病毒載量較低，臨床評分較高，體質(zhì)量減輕較少，肺部感染較輕[15]，且減少了甲基強(qiáng)的松龍的急救需求。LPV／r 可能是通過降低病毒載量而對病毒產(chǎn)生直接影響或通過間接類固醇保護(hù)作用而改善了預(yù)后。

研究顯示，在SARS 早期就使用LPV／r 方案能有效降低患者病死率，晚期使用的病死率顯著增加。因此，LPV／r 作為一種抑制病毒成熟的蛋白酶抑制劑在SARS及MERS 疫情暴發(fā)的臨床治療中，被證實(shí)具有抗冠狀病毒的效果[16]。

4.1.3 新冠肺炎

據(jù)報道，住在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）里的新冠肺炎重癥患者，60%以上的患者上下呼吸道分泌物均可檢出病毒，同時在血液、糞便里也找到了病毒，說明重癥患者病毒載量高?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案》試行第三版至第七版均推薦LPV／r 作為抗病毒試行治療方案：新冠肺炎抗病毒治療試用α-干擾素霧化吸入（成人每次500 萬U，加入滅菌注射用水2 mL，每日2 次）；LPV／r（200 mg／50 mg，每片）每次2 片，1 日2 次，并建議聯(lián)用利巴韋林。韓國的一項(xiàng)研究表示，使用LPV／r 治療后，患者的病毒載量降低，臨床癥狀減輕[17]。還有臨床報告顯示，LPV／r 還可降低新冠肺炎從重癥到危重癥的轉(zhuǎn)化率。目前針對SARS-CoV-2 開展的洛匹那韋和利托那韋聯(lián)用的隨機(jī)對照試驗(yàn)已在指定醫(yī)院展開，以評估洛匹那韋和利托那韋聯(lián)合應(yīng)用于新冠肺炎患者抗病毒治療的效果和安全性。

為比較LPV／r 和阿比多爾在新冠肺炎抗病毒治療中的作用，上海市公共衛(wèi)生臨床中心對收治的134 例確診患者均接受重組人干擾素α-2b 噴霧治療及對癥支持治療，其中52 例口服LPV／r，34 例口服阿比多爾，48例不服用任何抗病毒藥物，結(jié)果顯示，LPV／r 和阿比多爾對新冠肺炎有改善癥狀和縮短呼吸道標(biāo)本病毒核酸檢測轉(zhuǎn)陰時間的作用[18]。因此，上述藥物對新冠肺炎的治療作用仍需進(jìn)一步評價?！缎滦凸跔畈《痉窝自\治方案（試行第六版）》指出，不得同時聯(lián)用3 種抗病毒藥物治療[19]。

4.2 安全性評價及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

4.2.1 不良反應(yīng)

《新型冠狀病毒肺炎診療方案》試行第五版和第六版中，提示LPV／r 的不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等，同時提示應(yīng)注意與其他藥物的相互作用[19-20]。

LPV／r 藥品說明書記載，可能發(fā)生的不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐、高三酰甘油和高膽固醇血癥。服藥期間，絕大多數(shù)患者會出現(xiàn)消化道癥狀，如胃部不適、腹瀉等，長期服用還可能出現(xiàn)血脂紊亂等。新冠肺炎治療患者出現(xiàn)胃腸道的不良反應(yīng)強(qiáng)烈于艾滋病治療，原因尚不明確。

此外，LPV／r 與脂質(zhì)異常增加有關(guān)，經(jīng)治患者中，三酰甘油和膽固醇水平的升高是最常見的脂質(zhì)異常。有研究揭示了血脂異常與基于LPV ／ r 的HAART 之間的關(guān)聯(lián)，并發(fā)現(xiàn)丁酰肉堿和肉豆蔻酸酯（14 ∶0）可能是有效預(yù)測血脂異常的潛在生物標(biāo)標(biāo)志物[21]。LPV ／ r 大大增加了兒童膽固醇異常的風(fēng)險，兒童用藥期間應(yīng)持續(xù)監(jiān)測膽固醇水平[22]，且應(yīng)預(yù)防心血管事件的發(fā)生。武漢市金銀潭醫(yī)院張定宇院長表示，LPV ／ r 的不良反應(yīng)還有心率減慢，故服用β 受體阻滯劑的患者要注意此藥與某些降壓藥、降糖藥的相互作用。LPV／r 治療的SARS 患者出現(xiàn)腹瀉、發(fā)熱復(fù)發(fā)和胸部X 線片顯示的病情較輕，病毒載量也有所減少[1]。

4.2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

在LPV／r 抗SARS-CoV-2 治療中，應(yīng)密切關(guān)注用藥后的胃腸道不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉，密切監(jiān)測肝酶，定期監(jiān)測三酰甘油、膽固醇、血常規(guī)、超敏C 反應(yīng)蛋白、凝血功能、降鈣素原、電解質(zhì)、病毒載量、CD4 細(xì)胞計數(shù)、血糖等指標(biāo)，加強(qiáng)心功能監(jiān)護(hù)。對于潛伏性慢性肝炎或肝硬化患者，應(yīng)增加對膽紅素、血清白蛋白、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的監(jiān)測。

5 結(jié)語

LPV／r 是HIV 病毒蛋白酶抑制劑，可通過干擾HIV 病毒正常裝配而破壞其正常功能。冠狀病毒和HIV病毒同屬RNA 病毒，在病毒結(jié)構(gòu)上有相似性，在沒有針對性抗病毒藥物的情況下，有望對SARS-CoV-2 的抑制起效。

目前，已知感染人類的7 種冠狀病毒中，SARSCoV、MERS-CoV 及SARS-CoV-2 對人類的危害最大。已知SARS-CoV 和MERS-CoV 與SARS-CoV-2有基因相似性，且均通過表面S 蛋白和ACE2 酶蛋白識別進(jìn)行復(fù)制、傳播。SARS 和MERS 的臨床治療經(jīng)驗(yàn)對LPV／r 用于抗SARS-CoV-2 治療有借鑒意義。

根據(jù)LPV／r 在抗病毒治療方面的優(yōu)勢，建議臨床早期進(jìn)行抗病毒治療，以減少糖皮質(zhì)激素的用量，改善臨床癥狀，降低病毒載量。推薦口服溶液劑型1 天1 次（800 mg／200 mg），增加治療依從性，減少不良反應(yīng)，控制通過尿液和糞便的傳播，阻礙疫情擴(kuò)散。妊娠期患者首選LPV／r，F(xiàn)DA 安全等級為C 類，且產(chǎn)后無需調(diào)整劑量，不建議服用此藥的妊娠患者進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，安全性尚不可知。兒童用藥，尤其是危重癥低體質(zhì)量兒童，應(yīng)密切監(jiān)測膽固醇水平。后續(xù)研究應(yīng)盡快開展LPV／r 在新冠肺炎病程各階段的應(yīng)用效果評價，尤其是早期病程的控制。