張健珍,曾春燕,張春蘭,許 敏,李劍萍,李慧慧,關(guān)玉娟

在我國,感染丙型肝炎病毒(HCV)的人數(shù)較多,估計(jì)占全球HCV感染總?cè)藬?shù)的13%左右,實(shí)際感染人數(shù)估計(jì)超過1000萬,丙型肝炎防治面臨巨大的挑戰(zhàn)[1]。HCV感染慢性化程度高,起病隱匿,是導(dǎo)致活動(dòng)性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌的重要病因之一?？共《局委煹哪繕?biāo)是清除HCV感染,達(dá)到清除或減輕HCV相關(guān)性肝損害,獲得疾病治愈,阻止進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或肝癌,改善患者的長期生存質(zhì)量[2]。在我國,聚乙二醇-干擾素-α(pegylated-interferon-α,Peg-IFN-α)聯(lián)合利巴韋林(ribavirin,RBV),即 PR方案是治療慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)的經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)方案?？傮w上,約60%～80%患者可獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response,SVR)[3]。但PR方案具有嚴(yán)格的適應(yīng)證及可能的不良反應(yīng),且治療時(shí)間長,患者依從性差,有相當(dāng)一部分患者不能治愈或不能耐受該治療方案,使其應(yīng)用受到了限制[4]。近幾年,國外生產(chǎn)的直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents,DAAs)具有很強(qiáng)的抑制病毒復(fù)制的作用,可使SVR提高到90%以上[5],尤其是2014年上市的索非布韋(sofosbuvir,SOF)和達(dá)卡他韋(daclatasvir,DCV),兩者聯(lián)合應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了無干擾素方案,而且具有泛基因型感染者有效,SVR可達(dá)到95%,治療I型HCV感染者甚至達(dá)到99%,SVR24則更是高達(dá)99.5%[6],而在用藥過程中普遍不良反應(yīng)較少。我們應(yīng)用SOF聯(lián)合DCV治療CHC患者,觀察了真實(shí)世界人群的抗病毒療效及安全性情況,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2015年9月～2017年9月就診于本院的CHC患者43例,診斷符合2015年更新版的《丙型肝炎防治指南》[2]。

1.2 治療方法 患者均接受SOF聯(lián)合DCV治療,SOF和DCV為患者通過不同途徑購買。所有患者用藥前簽署DAAs抗病毒治療知情同意書及患者病情告知書。給予SOF 400 mg口服,1次/d,DCV 60 mg口服,1次/d,治療12 w,隨訪12～48 w。

1.3 臨床檢測 采用COBASAmpliPrep/COBASTaq-Man96全自動(dòng)病毒載量分析系統(tǒng)(羅氏公司,美國)定量檢測血清HCV RNA載量【羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司,檢測下線為15 IU/ml】;采用PCR-熒光探針法檢測HCV基因型【泰普生物科學(xué)(中國)有限公司】;使用SYSMEX全自動(dòng)血液分析儀檢測外周血常規(guī);使用OLYMPUS AU2700全自動(dòng)生化分析儀檢測肝功能和腎功能指標(biāo),其中估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)檢測及計(jì)算方法為：以血Cr值為基礎(chǔ),根據(jù)患者年齡、性別、體質(zhì)量等參數(shù),采用MDRD簡化方程計(jì)算(ml·min-1·1.73 m2)=186× 血 Cr(μmol/L)-1.154×年齡(歲)-0.203×0.742(女性)×1.233。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布,以(±s) 表示,采用單因素方差分析,兩兩比較采用最小顯著差數(shù)法(LSD);計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用x2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 在納入的43例CHC患者中,男性30例,女性13例;年齡24～70歲,平均年齡為(49.74±10.29)歲。伴有2型糖尿病5例,非酒精性脂肪肝5例,高血壓病2例,合并HBV感染2例,原發(fā)性肝癌接受經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療1例,甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥接受藥物治療后1例,垂體腫瘤術(shù)后1例,合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1例,腎移植術(shù)1例,陳舊性肺結(jié)核1例,腦梗塞1例,左側(cè)乳腺肉瘤術(shù)后1例,肝吸蟲病1例。有明確輸血史者21例,牙齒校正1例,靜脈吸毒者5例,有有償獻(xiàn)血史2例,感染途徑不詳14例。初治35例(81.4%),經(jīng)治8例(18.6%,其中6例接受PR方案治療不能耐受,2例為PR治療停藥后復(fù)發(fā))?；蚍中颓闆r：1b型24例(55.8%),6a型15例(34.9%),3a型4例(9.3%)?；€血清 HCV RNA 載量為(3.63×102～5.08×107)UI/ml,平均(7.22±1.29)×106IU/ml。小于或等于 1×104IU/ml者 11例,(1×105～1×106)IU/ml者22例,大于或等于1×107IU/ml 10例?；€血清ALT和AST升高者22例,外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于3.5×109/L者4例,血小板小于100×109/L者5例、eGFR小于90 ml·min-1·1.73 m2者 8 例(72.61 ～88.7)ml·min-1·1.73 m2,其余肝功能、血象和腎功能均正常。

2.2 總體病毒學(xué)應(yīng)答情況 在治療2 w、4 w和12 w時(shí),血清HCV RNA陰轉(zhuǎn)者分別為33例(77.0%)、40例(93.0%)和43例(100.0%);SVR12為100.0%。在43例CHC患者中,已有23例完成停藥24周隨訪,其血清HCV RNA均陰性;18例完成停藥48周隨訪,其血清HCV RNA均陰性。

2.3 不同基因型感染患者病毒學(xué)應(yīng)答情況 在治療2 w末,基因1b、3a和6a型感染者血清HCV RNA陰轉(zhuǎn)率分別為75.0%、100.0%和73.0%;治療4 w時(shí)HCV RNA陰轉(zhuǎn)率分別為96.0%、100.0%和87.0%;治療12 w時(shí)各基因型感染者血清HCV RNA陰轉(zhuǎn)率和SVR12均為100.0%。

2.4 生化學(xué)應(yīng)答情況 在治療2 w、4 w、12 w和停藥12 w,43例患者血清ALT和AST水平均顯著低于治療前水平(均P＜0.01);在治療2 w、4 w和12 w末,生化學(xué)應(yīng)答率分別為68.2%(15/22)、86.4%(19/22)和100.0%(22/22);在停藥12 w末,生化學(xué)應(yīng)答率仍為100.0%;到目前為止,23例患者停藥24周和18例患者停藥48周肝功能仍維持正常(表1)。

表1 43例CHC患者血生化和eGFR(±s)變化

表1 43例CHC患者血生化和eGFR(±s)變化

與治療前比,①P＜0.05

ALT(U/L) AST(U/L) eGFR(ml·min-1·1.73 m2)治療前 66.0±46.1 51.1±31.7 115.6±26.7治療2 w 28.3±14.4① 25.4±10.4① 116.4±25.3治療4 w 25.4±12.9① 24.7±9.6① 114.1±25.2治療12 w 22.5±9.4① 22.8±7.7① 112.5±24.5停藥12 w 21.8±8.6① 22.3±6.5① 113.5±22.8

2.5 血常規(guī)變化情況 見表2。

表2 SOF聯(lián)合DCV治療各時(shí)間點(diǎn)血常規(guī)變化(±s)

表2 SOF聯(lián)合DCV治療各時(shí)間點(diǎn)血常規(guī)變化(±s)

WBC(×109/L) HB(g/L) PLT(×109/L)治療前 5.7±1.9 144.2±16.1 182.4±65.3治療2 w 6.0±1.7 142.7±15.9 194.3±68.7治療4 w 5.9±1.8 142.7±16.8 198.8±67.6治療12 w 6.4±2.2 144.8±16.3 202.2±70.4停藥12 w 6.5±2.0 146.8±16.3 202.6±68.4 F值 1.28 0.48 0.64 P值 0.28 0.75 0.63

2.6 藥物安全性和不良反應(yīng)情況 在治療過程中,在43例患者中出現(xiàn)失眠3例、惡心2例、乏力1例、頭痛1例、脫發(fā)1例。不良反應(yīng)均發(fā)生于用藥前2周內(nèi),在用藥4周及以后上述不良反應(yīng)自行緩解。無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。用藥前有8例基線eGFR小于90(72.61 ～88.7 ml·min-1·1.73 m2),在用藥期間部分患者仍有下降,最低降至60.76 ml·min-1·1.73 m2,停藥后恢復(fù)至治療前水平。所有患者未因不良反應(yīng)而停藥。

3 討論

目前認(rèn)為,所有血清HCV RNA陽性的人群,只要有治療意愿,無治療禁忌證,均應(yīng)接受抗病毒治療[2]。我國過去主要應(yīng)用PR治療方案,總體上約60% ～80%患者可獲得SVR,但PR方案會(huì)引起白細(xì)胞減少、血小板減少等血象異常、出現(xiàn)血糖、甲狀腺功能異常、皮疹等不良反應(yīng),且費(fèi)用昂貴,療程長達(dá)48周,很多患者不能耐受PR治療,依從性差。自從2011年DAAs問世以來,宣告了治療丙型肝炎的新紀(jì)元。SOF[7]為HCV RNA非結(jié)構(gòu)蛋白NS5B聚合酶核苷類似物抑制劑,在宿主肝細(xì)胞內(nèi)磷酸化后成為有活性的ATP,與HCV RNA復(fù)制特異性NS5B聚合酶高度保守的活化位點(diǎn)核苷競爭,導(dǎo)致HCV基因組復(fù)制中止。DCV[8]為HCV NS5A復(fù)合酶抑制劑,可高度選擇性抑制HCV編碼的非結(jié)構(gòu)蛋白NS5A復(fù)合酶,其作用機(jī)制是通過結(jié)合至NS5A的N端,抑制病毒RNA復(fù)制和病毒組裝。DCV的耐藥屏障相對較低,但與SOF聯(lián)合,不良反應(yīng)小,且無須與干擾素聯(lián)用,兩者聯(lián)合可用于1～6型HCV感染者,且SVR較高[9,10]。

本組患者HCV基因1b型感染者占55.8%,3a型占9.3%,6a型占34.9%。DAAs的常見不良反應(yīng)為乏力、頭痛、惡心等[11]。國外相關(guān)研究表明,盡管SOF經(jīng)腎臟排泄,但對于 eGFR＞30 ml·min-1·1.73 m2的患者,應(yīng)用該藥物可能是安全的[12]。

我國CHC患者中HBV合并感染率為8.4%[13,14]。一般認(rèn)為,HCV/HBV共感染患者較HBV或HCV單一感染患者發(fā)生肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)更高,抗病毒治療更迫切[15,16]。HCV/HBV共感染者服用DAAs抗HCV治療時(shí),陸續(xù)觀察到HBV再激活的情況發(fā)生。2013年11月22日～2016年7月18日,共有24例HCV/HBV共感染患者接受DAAs藥物治療,其中3例出現(xiàn)肝功能失代償,2例死亡,1例需要行肝移植[17,18]。因此,美國食品與藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)要求在DAAs藥物標(biāo)簽上增加黑框,以警告HBV再激活的可能?；颊咴诮邮蹹AA抗HCV治療前,必須篩查HBV感染標(biāo)志物,并在開始DAAs治療前、治療中和治療后,動(dòng)態(tài)監(jiān)測合并乙型肝炎感染者血清HBV DNA定量變化,以便及早發(fā)現(xiàn)HBV再激活,必要時(shí)及時(shí)開始啟動(dòng)抗HBV治療。本研究僅2例HCV/HBV共感染者,在DAAs治療過程和停藥觀察過程中均未發(fā)現(xiàn)HBV再激活問題。

隨著DAAs藥物在中國陸續(xù)上市,將有越來越多的CHC患者接受DAAs藥物治療,關(guān)注DAAs藥物的安全性和不良反應(yīng),指導(dǎo)患者安全、有效地用藥,將成為臨床醫(yī)師不得不面對的新問題。我們正在收集DAAs藥物治療丙型肝炎肝硬化患者(包括代償期和失代償期),除觀察病毒學(xué)和肝腎功能等生化學(xué)指標(biāo)應(yīng)答外,同時(shí)將肝臟形態(tài)、硬度、病理學(xué)變化及心臟電生理活動(dòng)變化等納入觀察范圍,將獲得更多的臨床數(shù)據(jù),以便更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用DAAs治療中國丙型肝炎和丙型肝炎肝硬化患者。