劉曉琳 高天舒

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽(yáng) 100032

21-羥化酶缺陷癥(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH)最常見的一種類型，是由CYP21A2基因突變導(dǎo)致21-羥化酶(P450c21)缺陷，阻斷了腎上腺皮質(zhì)激素合成通路中孕酮、17羥孕酮(17-OHP)向去氧皮質(zhì)酮、11去氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化的途徑，引起腎上腺皮質(zhì)功能不全和高雄激素血癥相應(yīng)的臨床表現(xiàn)[1-3]。國(guó)際已有報(bào)道發(fā)病率為1/20 000～1/10 000，雜合子發(fā)生率更可高達(dá) 1∶60；國(guó)內(nèi)為1/16 466～1/12 200[3]?，F(xiàn)報(bào)道1例誤診為多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)的非經(jīng)典型21-OHD。

1 病例資料

1.1 一般資料 患者，女，23歲，因“月經(jīng)紊亂伴痤瘡反復(fù)發(fā)作11年”來(lái)診?；颊?2歲月經(jīng)初潮，經(jīng)期5 d。此后月經(jīng)周期紊亂，經(jīng)期達(dá)7～30 d不等，伴有顏面痤瘡，就診于外院，血清睪酮1.95 μg/L↑(0.1～0.75 μg/L)，婦科彩超提示雙卵巢多囊改變，診斷為“PCOS”，長(zhǎng)期不規(guī)律應(yīng)用達(dá)英-35，月經(jīng)周期未見改善。3年前就診于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，口服中藥調(diào)經(jīng)，月經(jīng)周期恢復(fù)正常，但停藥后再次出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，此次為排除內(nèi)分泌疾病來(lái)內(nèi)分泌科就診。生化檢查：雌二醇87.10 ng/L(27.00～122.00 ng/L)，黃體生成素(LH)5.77 IU/L(2.12～10.89 IU/L)，垂體催乳素0.37 μg/L(3.34～26.72 μg/L)，血清睪酮1.74 μg/L↑(0.1～0.75 μg/L)；孕酮2.85 μg/L↑(0.3～1.52 μg/L)，卵泡刺激素(FSH)5.51 IU/L(3.85～8.78 IU/L)，LH/FSH=1.05；促腎上腺皮質(zhì)激素4.53 ng/L，皮質(zhì)醇(COR):224.80 μg/L，醛固酮533.81 ng/L↑，血漿腎素20.08 ng/L↑，醛固酮與腎素活性比值26.6，婦科超聲：左側(cè)單角子宮？雙卵巢多囊改變(圖1)，雙側(cè)腎上腺超聲：未見明顯異常?，F(xiàn)癥見：月經(jīng)周期紊亂，自我監(jiān)測(cè)不排卵，顏面散在痤瘡，后頸部可見毳毛，飲食睡眠可，二便正常。否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病病史。12歲初潮，經(jīng)期7～30 d，月經(jīng)周期13～90 d，末次月經(jīng)2018—3—10，月經(jīng)量少，色暗，伴血塊，痛經(jīng)。未婚未育。否認(rèn)家族遺傳病病史。

進(jìn)一步完善體格檢查：身高158 cm，體重60 kg，體重指數(shù)24 kg/m2，血壓110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。顏面痤瘡，扁平胸，腰圍85 cm，臀圍90 cm，毛囊角化，脂溢性脫發(fā)，后頸部可見毳毛、黑棘皮，略有水牛背，無(wú)溢乳，無(wú)視力減退及視野缺損，陰毛呈倒三角形，TannerⅣ期，陰蒂肥大呈Prader Ⅰ 期。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血電解質(zhì)：K+4.23 mmol/L，Na+133.3 mmol/L↓，Cl-97.2 mmol/L↓；甲狀腺功能：FT35.44 pmol/L(2.63～5.7 pmol/L)，F(xiàn)T413.81 pmol/L(9.01～19.05 pmol/L)，促甲狀腺激素：1.670 9 mIU/L(0.35～4.94 mIU/L)，甲狀腺球蛋白抗體1.63 IU/ml(0～4.11 IU/ml)，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體0.25 IU/ml(0～5.61 IU/ml)；性激素：雌二醇181.00 pmol/L(73.40～587.00 pmol/L)，孕酮3.56 nmol/L(0.64～3.60 nmol/L)，LH4.65 IU/L(1.10～11.60 IU/L)，F(xiàn)SH4.80 IU/L(2.80～11.30 IU/L)，LH/FSH=0.97，血清睪酮4.44 nmol/L↑(0.69～2.77 nmol/L)，血清雄烯二酮29.10 nmol/L↑(2.09～10.82 nmol/L)，血清硫酸脫氫表雄酮10.40 μmol/L(0.95～11.67 μmol/L)，血清游離睪酮29.52 pmol/L(0.77～33.03 pmol/L)，性激素結(jié)合球蛋白90.80 nmol/L(18.00～114.00 nmol/L)；血清生長(zhǎng)激素0.29 μg/L(0.05～8.00 μg/L)，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1：152.00 μg/L(115.00～358.00 μg/L)；血清17-OHP33.3 nmol/L；醛固酮臥位0.20 μg/L，立位0.22 μg/L，血漿腎素臥位3.04 μg/L，立位8.87 μg/L↑，血管緊張素Ⅱ臥位65.04 μg/L，立位67.45 μg/L。皮質(zhì)醇節(jié)律、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)、去氨加壓素興奮試驗(yàn)均未見異常。垂體MR平掃+增強(qiáng)：鞍區(qū)垂體上方結(jié)節(jié)影，Rathke囊腫？(圖2)。腎上腺CT平掃+增強(qiáng)：左側(cè)腎上腺略增粗，密度未見確切異常，右側(cè)腎上腺形態(tài)、密度未見明顯異常；未見異常強(qiáng)化灶(圖3)。

1.3 基因檢測(cè) 獲得患者知情同意后，抽取患者靜脈血5 ml，EDTA抗凝后，送至北京宏微特斯生物科技有限公司進(jìn)行基因檢測(cè)，結(jié)果顯示：患者CYP21A2基因第2內(nèi)顯子和第7外顯子存在雜合突變，其中Intron2：IVS3-13C>G(Splicing)；Exon7：c.844G>T(P.Val282Leu)(圖4，封3)。

2 討論

CAH是一組由腎上腺皮質(zhì)類固醇合成通路各階段各類催化酶的缺陷，引起以皮質(zhì)類固醇合成障礙為主的常染色體隱性遺傳性疾病，21-OHD是其中最常見的類型，約占90%～95%[3]。1865年意大利病理學(xué)家De Crecchio[4]報(bào)道了首例CAH，他在尸體解剖中發(fā)現(xiàn)一個(gè)外觀為“男性”的人具有女性的內(nèi)生殖器和增生的腎上腺，首次將腎上腺增生及CAH聯(lián)系起來(lái)，之后經(jīng)過(guò)多年研究才逐漸明確其病理生理機(jī)制為21-OHD[5]。1958年，Jayle等[6]首次報(bào)道了以青春期后高雄激素血癥為特征的、臨床癥狀不典型的21-OHD，即非經(jīng)典型21-OHD。非經(jīng)典型21-OHD患者由于癥狀不典型，就診率低，臨床重視不足，尤其成年女性患者多因月經(jīng)不調(diào)、不孕就診，極易誤診，臨床可進(jìn)行血清17-OHP檢測(cè)來(lái)輔助診斷和檢測(cè)治療，但是診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)仍然為染色體和基因檢測(cè)。

結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、生化檢查及基因檢測(cè)，診斷為CAH(非經(jīng)典型21-OHD)?；颊咭汛嬖谑}表現(xiàn)，生化檢查提示醛固酮明顯升高，這是由于醛固酮的分泌主要受腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)以及血中K+、Na+濃度等因素調(diào)節(jié)。一方面患者血漿腎素水平升高，通過(guò)RAAS促進(jìn)醛固酮的合成和分泌；另一方面，患者血中Na+濃度低于正常水平，又可直接刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶，促進(jìn)醛固酮的合成和分泌。因醛固酮繼續(xù)參與血中K+、Na+濃度的調(diào)節(jié)，患者未見典型的低血壓、高血鉀等表現(xiàn)。

在非經(jīng)典型21-OHD的治療方面，若無(wú)明顯臨床癥狀，一般不需要進(jìn)行糖皮質(zhì)激素的補(bǔ)充治療，但需要定期評(píng)估患者身高、體重、骨齡等；指南建議應(yīng)用糖皮質(zhì)激素僅限于高雄激素血癥引起的不良后果，其治療原則可參考經(jīng)典型，但尚無(wú)成熟的治療共識(shí)[3]。對(duì)本病例患者予口服醋酸地塞米松片0.375 mg 1次/d，1個(gè)月后隨訪見患者月經(jīng)來(lái)潮，痤瘡、多毛等均有明顯改善，血清Na+139.3 mmol/L，血清Cl-100.3 mmol/L，血清游離睪酮6.62 pmol/L，性激素結(jié)合球蛋白24.6 nmol/L，血清雄烯二酮7.67 nmol/L，提示病情好轉(zhuǎn)。

本病例提示，臨床上面對(duì)PCOS患者時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問其相關(guān)病史并進(jìn)行必要的體格檢查，以免漏診21-OHD，尤其是癥狀輕微的非經(jīng)典型21-OHD，臨床疑診者及時(shí)進(jìn)行血清17-OHP和基因檢測(cè)，爭(zhēng)取做到早診斷、早干預(yù)、改善患者的預(yù)后。應(yīng)重視對(duì)新生兒及高危人群的篩查，必要時(shí)可進(jìn)行基因檢測(cè)以篩查患者及雜合子攜帶者。值得注意的是，國(guó)內(nèi)至今未見對(duì)于成人21-OHD的臨床指南報(bào)道，內(nèi)分泌科應(yīng)聯(lián)合兒科、婦產(chǎn)科、泌尿外科等多學(xué)科，深入研究并規(guī)范成人21-OHD的診治方法。