程華秋子

在抗擊新冠肺炎的疫情中，有四個藥物研究方向被寄予厚望，其中，瑞德西韋被認為抑制病毒潛力很高。但實際上，像新型冠狀病毒這種RNA病毒變異非?？?，有時在RNA復(fù)制酶上的一個氨基酸變異就會讓病毒耐藥，導(dǎo)致整個藥物失效。另外，從此前作為抗埃博拉病毒藥劑的臨床試驗看，瑞德西韋的治療效果并不好，接受治療的感染者死亡率達53%，而埃博拉病毒感染者的總體死亡率為67%。

所以，對瑞德西韋，不必過分“神化”。在特效藥出現(xiàn)之前，新冠肺炎患者最大的希望，可能還是自身的免疫力。研制瑞德西韋的藥企吉利德，在艾滋病用藥市場占有率高達60%，而其研發(fā)的丙肝神藥“吉二代”、“吉三代”治愈率高達99%。不過，由于療效好，降低了患者數(shù)量，再加上定價過高受到競品擠壓市場，吉利德營收凈利雙雙下滑，目前約800億美元的市值，相較2015年1600億美元的高點已經(jīng)腰斬。在研藥瑞德西韋能否有效治愈新冠病毒感染者，不僅是“人民的希望”，同樣也是吉利德的希望。

最近，瑞德西韋（Remdesivir）在中國藥界幾乎可以橫著走，由于在抗擊新冠肺炎疫情中被寄予厚望，其被中國人恰如其分地譯成“人民的希望”，而研發(fā)出該藥的吉利德（GILD.NSDQ）成了醫(yī)藥行業(yè)最靚的仔，被譯成“積了德”。

憑借首款抗艾滋病藥物？替諾韋福（Viread）打開艾滋病用藥市場，又憑借“丙肝神藥”吉二代Harvoni和吉三代Epclusa站穩(wěn)腳跟，吉利德成為近10年創(chuàng)新藥企中崛起的新貴，高峰時市值達到1600億美元。

不過，由于吉利德丙肝藥治愈率高達99%，導(dǎo)致病人越來越少，藥物需求也大幅減少，吉利德自2016年以來營收和凈利潤連續(xù)下跌，市值也已腰斬至800億美元。

被中國人民寄予厚望卻又充滿爭議的瑞德西韋，尚處于在研征途，它能否在拯救中國患者的同時，也拯救吉利德自己？

率先投入人體臨床試驗的“神藥”，埃博拉對照實驗中死亡率卻最高？

當疫情進入焦灼階段，確診人數(shù)持續(xù)上升，仍然沒有明確的治愈方法時，大家開始寄希望于特效藥和“神藥”，以此在與新冠病毒COVID-19的賽跑中爭分奪秒。

目前有四個主要的藥物研究方向被寄予厚望。首先是抗艾滋病藥物克力芝，一種增強型蛋白酶抑制劑，使病毒無法完成組裝和釋放。其有效性目前只是個案，毒副作用不清晰，短期服藥可試，服用需謹慎小心。不過，感染病學(xué)家、中國工程院院士李蘭娟稱，克力芝對治療新型冠狀病毒感染的肺炎效果不佳，且有毒副作用。

然后就是李蘭娟院士公布的阿比朵爾和達蘆那韋。阿比朵爾與達蘆那韋均為廣譜抗病毒藥物。阿比朵爾在俄羅斯上市已近30年，用于防治流行性感冒和其他急性呼吸道病毒感染。目前僅公布體外試驗的部分數(shù)據(jù)。李蘭娟院士建議將阿比朵爾、達蘆那韋兩種藥物列入國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》。

而最受關(guān)注的，是有美國患者治愈案例“背書”的瑞德西韋。瑞德西韋也是抗艾滋病藥物，其主要通過阻止病毒在細胞內(nèi)進行RNA（核糖核酸）的復(fù)制，產(chǎn)生作用。目前正處于三期臨床試驗中，療效和副作用仍有待證實。

“特效藥”不止一種，為何尚未上市的瑞德西韋被率先投入人體臨床試驗中？

同阿比朵爾不同，原本研發(fā)用于對抗埃博拉病毒的瑞德西韋，屬于在研藥，并未在全球任何國家獲批上市。

新藥研發(fā)是個漫長的過程，一般要經(jīng)過臨床前研究（包括2-3年的研究開發(fā)和2-4年的臨床前試驗）、臨床研究及試驗（一般3-7年）、新藥申請、批準上市四個階段，時間戰(zhàn)線很長。瑞德西韋從研發(fā)到現(xiàn)在已經(jīng)用了將近10年的時間，才剛結(jié)束臨床二期試驗。

而這次為了抗擊新冠病毒，引入瑞德西韋，屬于“同情用藥”，即對于當下處于危及生命的情況或病情嚴重的患者，如果無其他有效療法選擇（且患者無法注冊參與臨床試驗），可在不參加臨床試驗的情況下使用尚未獲批上市的在研藥。但目前美國的“同情用藥”案例多針對小規(guī)模個案病人，未應(yīng)用于大規(guī)模病人群體。

由于目前新冠病毒感染肺炎并無特效藥，而疫情兇猛，因此，吉利德與中國衛(wèi)生部門達成了協(xié)議，支持對COVID-19感染者開展兩項臨床試驗，以確定瑞德西韋作為冠狀病毒潛在治療手段的安全性和有效性。吉利德無償提供藥物，并為研究的設(shè)計和開展提供支持。

2月2日，中日友好醫(yī)院發(fā)布消息稱，由該院副院長、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任曹彬牽頭，已在武漢疫區(qū)開展瑞德西韋的臨床研究。首批新冠肺炎患者（包括輕、中癥患者308例，重癥患者453例）2月6日起隨機雙盲接受臨床用藥試驗。

防控疫情緊急時刻，上下企盼的“救命藥”瑞德西韋，自然有它的“過人之處”。

據(jù)報道，瑞德西韋ic50值（半抑制濃度）數(shù)據(jù)理想，化合物結(jié)構(gòu)明確，對抗病毒機理明晰，被認為抑制新冠病毒潛力很高，且其要求的濃度低、活性好。而李蘭娟院士推薦的兩種藥，因為濃度要求太高，患者大劑量服用可能存在危險，所以，瑞德西韋以在研藥的身份成為備選。

德克薩斯A&M大學(xué)化學(xué)院劉文設(shè)團隊稱，現(xiàn)在所有已公布的數(shù)據(jù)驗證都表明，瑞德西韋對人體損傷比較小，且其一期和二期臨床試驗已完成，其對人體的藥理和毒理基本清楚。這個藥物先用到埃博拉病毒上，然后又在中東呼吸綜合征（MERS）病毒上做了大量試驗，最終證明它對MERS也有效果。MERS病毒、SARS病毒和新型冠狀病毒都是冠狀病毒，屬于同一系。

不過，即使被人寄予厚望，瑞德西韋最后也可能并不會達到大家預(yù)想的“神奇效果”。

一方面，瑞德西韋對美國患者效果明顯，但因為新型冠狀病毒這種RNA病毒變異非常快，有時在RNA復(fù)制酶上的一個氨基酸變異就會讓病毒耐藥，導(dǎo)致整個藥物失效。所以，其實際效果仍待檢驗。加之“揭盲”要到4月27號，瑞德西韋短期內(nèi)更難幫上大忙。中國工程院副院長、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長王辰院士也表示，各界對這一試驗有期望，但有無效果，還需要等待嚴格的科學(xué)試驗結(jié)果。

另一方面，從此前治療埃博拉病毒感染者的臨床試驗看，瑞德西韋的治療效果并不好。與其他三款針對埃博拉病毒研制的藥劑同時進行臨床試驗時，接受瑞德西韋治療的患者死亡率高達53%，埃博拉病毒爆發(fā)的總體死亡率為67%?；诮Y(jié)果，美國試驗數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會（DSMB）決定解除瑞德西韋的繼續(xù)試驗。

此外，需要重視的是，患者和大眾不應(yīng)過度放大和“神化”特效藥的作用。

傳染性疾病藥物研發(fā)專家洪志博士表示，對重癥患者而言，他們的病情和病理非常復(fù)雜，比如帶有慢性阻塞性肺病、哮喘這類并發(fā)癥，也存在過激的免疫反應(yīng)。光用病毒抑制劑的話，很難確定這些藥物對重癥患者的臨床效果。

國家衛(wèi)健委的新冠肺炎第五版診療方案里特別提到，“近期網(wǎng)傳雙黃連、克力芝、瑞德西韋等藥物均未在臨床中完成試驗研究，其有效性仍待確認。請民眾千萬不要擅自囤藥或服藥”。

對于“特效藥”，鐘南山院士也表示，臨床試驗可以加快綠色通道，但必須走程序?！昂芏鄬嶒炇艺业揭粋€苗頭，就希望馬上完全進入臨床，這個要小心，倫理審查一定要通過?！?/p>

所以，科學(xué)一定不能有投機心理?？赡茉谔匦幊鰻t之前，新冠肺炎患者最大的希望還是自身的免疫力。

圖1：2018年吉利德主營收入的構(gòu)成

表1：2016-2018年吉利德藥品銷售數(shù)據(jù)（單元：百萬美元）

吉利德：艾滋病用藥的龍頭玩家

吉利德成立于1987年，是一家總部位于美國加州的生物醫(yī)藥公司，主要研發(fā)包括用于治療艾滋（HIV）、丙肝（HCV）、乙肝（HBV）和流感等病毒的抗病毒類藥物。

1992年，虧損中的吉利德在納斯達克募集了8625萬美元。4年后，吉利德首款獨立研發(fā)的新藥Vistide才正式上市，這款藥物用于治療艾滋病患者因為病毒感染引發(fā)的視網(wǎng)膜炎。Vistide研發(fā)費用高達9000多萬美元，但年銷售額卻從未超過1000萬美元。

讓吉利德打開艾滋病市場，迎來轉(zhuǎn)機的，是其2001年推出的首款抗艾滋病藥物？替諾韋福，2002年吉利德收入達到2.3億美元。

2004年，吉利德再次推出FDC（固定劑量復(fù)合劑）的艾滋病藥物特魯瓦達（Truvada）后，徹底打開了艾滋病的市場。此后，其又連續(xù)推出了Atripla、Complera、Stribild 等一系列組合藥，鞏固了艾滋病市場的龍頭地位。

西南證券指出，目前在HIV市場格局中，吉利德與GSK銷售收入占比分別為60%及22%，為該領(lǐng)域龍頭玩家。

讓吉利德市值進一步爆漲的，是一次頗具眼光的戰(zhàn)略并購。

2011年，市值300億美元的吉利德“豪賭”，以112億美元的天價收購了Pharmasset公司。這家公司彼時沒有任何藥物上市，正在開發(fā)索非布韋（Solvadi）、吉利德二代（Harvoni）幾款口服丙肝治療藥。索非布韋不久獲批上市，成為了終結(jié)“丙肝不可治愈”的“神藥”，每日只需要服用一次，治療周期僅12周，還沒有明顯副作用。

2013年，索非布韋全球銷量高達102.83億美元，推動吉利德營業(yè)收入翻了一倍。2015年，吉利德二代上市后賣了138.64億美元。這兩款丙肝治療藥，讓吉利德的股價上升到108美元/股的高點，市值相比收購前翻了5倍達到1600億美元，幫助吉利德一躍成為知名創(chuàng)新藥企業(yè)。

不過，因為丙肝特效藥治愈效果太好，該藥的銷量在持續(xù)下降。目前，吉利德核心板塊是艾滋病用藥和肝炎用藥；其中超過6成的收入皆來自艾滋病用藥。2018年年報顯示，吉利德的艾滋病用藥的收入為149億美元，占比達到67.47%；肝炎用藥收入為49.9億美元，占比為19.43%；心腦血管、抗腫瘤用藥以及抗感染藥，三者的合計占比還不到12%（圖1）。

具體來看，目前吉利德銷售額Top5的產(chǎn)品分別是Genvoya、Truvada、Epclusa、Descovy、Harvoni。其中，3種是艾滋病用藥，分別是Genvoya、Truvada和Descovy；銷量最高的Genvoya，2018年創(chuàng)造的營收高達46.24億美元。而曾經(jīng)以一己之力拉動吉利德業(yè)績爆發(fā)的丙肝神藥“吉二代”Harvoni，營收已經(jīng)跌到了12.22億美元；2016年新上市的丙肝藥“吉三代”Epclusa，收入是其1.6倍（表1）。

年研發(fā)費用超50億美元，毛利率80%

制藥一直是一件技術(shù)含量極高，同時帶有極大博弈成分的事情，特別是創(chuàng)新藥的研發(fā)。新藥研發(fā)耗時長久、耗資巨大，如果研發(fā)出來效果不如預(yù)期，就會像瑞德西韋一樣陷入擱置后無人“埋單”的尷尬。但一款新藥如果通過了臨床研究，審批上市，在專利期內(nèi)往往能帶來巨額的收入。

吉利德的盈利能力十分符合它創(chuàng)新藥企業(yè)的定位，其凈利潤率和毛利率均處于醫(yī)藥行業(yè)的中上游。

2019年吉利德的凈利潤率為23.89%，毛利率為79.18%。其毛利率甚至高于德國制藥巨頭默克集團的69%（表2）。

不過，由于丙肝藥物的銷量持續(xù)下滑，吉利德近年的凈利潤率和毛利率均出現(xiàn)下滑，距離2016年毛利率高達85%的頂峰，2019年已經(jīng)跌回80%左右，稍遜于安進和輝瑞（表3）。

表2：吉利德近年盈利能力

表3：安進、默克集團、輝瑞制藥2019年盈利能力

表4：吉利德近年研發(fā)投入和行政費用（單位：億美元）

值得一提的是，吉利德的研發(fā)和營銷費用都非常高，這是醫(yī)藥行業(yè)的特性，特別是吉利德還是個創(chuàng)新藥企業(yè)，自然研發(fā)費用和營銷費用“量價齊高（”表4）。

年報顯示，2018年吉利德的研發(fā)投入為50.18億美元，研發(fā)費用率達到22.68%。吉利德的研管線集中在HIV領(lǐng)域和肝炎領(lǐng)域。目前，有2個項目處于III期臨床，4個處于II期臨床，4個I期臨床，主要針對HIV病毒、NASH（炎癥和非酒精性脂肪肝炎 ）引起的晚期纖維化以及慢性感染乙型肝炎病毒，預(yù)期2019Q4和2020年將陸續(xù)會有8個品種推出上市。

此外，在血液學(xué)、抗腫瘤、炎癥、呼吸等領(lǐng)域，吉利德也有6個藥品處于III期臨床，13個處于II期臨床，2019年下半年以來，吉利德新遞交6個藥物申請，其中4個集中在血液和抗腫瘤領(lǐng)域。用于治療免疫炎癥的Filgotinib，于2019年第三季度分別在歐洲和日本提交了上市申請。

表5：吉利德近年營收、凈利潤情況（單位：億美元）

表6：吉利德并購交易情況一覽

長期看來，預(yù)計吉利德將有15個項目提交NDA申請，覆蓋HIV、肝炎、抗腫瘤等多個領(lǐng)域，包括7個HIV和肝炎類藥品申請。

此外，和研發(fā)費用同樣高企的，還有營銷和管理費用。吉利德將市場營銷和財務(wù)、人力、法律、行政費用（SG&A）統(tǒng)一計算，近年SG&A費用持續(xù)增長。2018年吉利德SG&A費用同比增長了5%到40.56億美元，占總營收的比例也從2016年的11%漲至18%。

成敗皆“丙肝神藥”：遭遇瓶頸，整體下滑

目前吉利德市值約800億美元，相較2015年1600億美元的高點已經(jīng)腰斬。2015年好不容易“上位”的吉利德，為什么會這么快就步入下滑軌道？

營收、凈利雙雙下降，是其市值腰斬的主要元兇。年報顯示，2015年吉利德的業(yè)績達到高點，當年營收達到326.39億美元，凈利潤達到181.08億美元。此后一路直線下跌，2019年其營收已經(jīng)下降到224億美元，不到2015年的7成；而凈利潤更下跌到了53.86億美元，不及2015年凈利潤的1/3（表5）。

吉利德盈利的每況愈下，主要是受其丙肝藥業(yè)務(wù)急速縮水的影響。

2016年，吉三代丙肝藥Epclusa在美國上市后價格異常昂貴，高達1000美元/片，一旦有性價比更高的競品出現(xiàn)時，Epclusa就會陷入尷尬境地。2018年第一季度，Epclusa的美國收入同比大跌63%，而競爭對手ABBVie同期丙肝藥收入環(huán)比大漲80%，達9.19億美元。

ABBVie在2017年8月獲批的1-6型丙肝藥Mavyret，定價僅為8周全療程1.32萬美元，對比吉利德的丙肝系列藥Epclusa、Sovaldi、Harvoni的12周全療程7.48、8.4、9.45萬美元，性價比凸顯。即使其實際售價受保險、優(yōu)惠等影響，也是如此。

需要指出的是，吉利德（或者其他抗病毒的醫(yī)藥企業(yè)）有一個很“矛盾”的困境：它們生產(chǎn)出來的特效藥一旦有較高的治愈率，讓患者和新感染者數(shù)量下降，會直接導(dǎo)致藥物需求量減少。Harvoni和Epclusa的銷量從暴漲到下跌的經(jīng)歷便是代表。其中，作為索非布韋Sofosbuvir與維帕他韋Velpatasvir的復(fù)合制劑，Epclusa適用于全部6種基因型丙肝患者的治療，治愈率高達99%。

丙肝用藥一個療程治愈后，不需要復(fù)購，而艾滋病是無法治愈的。這也是為何吉利德的丙肝藥銷售暴增后馬上縮水，但艾滋病藥物的營收依然屹立不倒的原因。

此外，海外生物醫(yī)藥巨頭林立的行業(yè)格局，讓吉利德被四面夾擊，難以一枝獨秀，實屬正常。要有增長、擴展新市場，就必須能一直放“大招”，出新藥。

因此，生物醫(yī)藥行業(yè)是并購最頻繁的行業(yè)之一，而且規(guī)模巨大。近兩年就有多起超過500億美元的并購事件，包括BMS收購了新基、武田收購夏爾以及艾伯維收購了艾爾建。藥企之間的并購可以迅速擴大市場規(guī)模，相互獲取優(yōu)勢資源，產(chǎn)品組合形成互補，同時可以大大降低財務(wù)和運營成本，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。根據(jù)BMS的預(yù)計，對新基的收購將會為其節(jié)約25億美元的運營成本。

吉利德自然無法“免俗”。從1999年到2019年的20年間，吉利德并購了18家公司，來獲得新藥物的開發(fā)權(quán)以及相關(guān)技術(shù)平臺（表6）。

為了彌補丙肝藥物收入的下滑，2017年，吉利德斥資119億美元并購Kite Pharma（簡稱“Kite”），進軍抗腫瘤用藥市場。這家公司是開發(fā)CAR-T（嵌合抗原受體T細胞療法，可治療白血病和淋巴瘤）的龍頭之一，擁有抗癌藥物Yescarta，吉利德想借此進入抗癌領(lǐng)域。

但是到目前為止，Yescarta和其競爭對手諾華的CAR-T藥物Kymriah都在苦苦掙扎。Kite在2019年第一季度的業(yè)績再次低于預(yù)期，其中Yescarta的銷售額僅為9600萬美元，低于此前華爾街預(yù)期的1.05億美元。2018年年報顯示，吉利德的抗腫瘤用藥收入僅為4.05億美元，占比僅為1.83%。

除了抗腫瘤市場，吉利德還想進入NASH領(lǐng)域，但其寄以厚望的抗炎藥Filgotinib才剛于2019年12月在美國遞交上市申請。治療NASH的Selonsertib首個三期臨床也未成功。

顯然，吉利德正面臨危機。而這次，借助抗擊新冠疫情，瑞德西韋在中國快速進入臨床試驗，吉利德大方表示藥物免費，其實這對于吉利德也是一次翻盤的機會。

表7：瑞德西韋概念股（不完全統(tǒng)計）

“墻內(nèi)”業(yè)績承壓，“墻外”的瑞德西韋概念股在中國瘋漲

2019年全年，吉利德股價下跌7%，而標普醫(yī)藥板塊整體則上漲17%。在治愈美國首例新冠病毒患者之前，吉利德的股價一度已經(jīng)下滑到7年新低；而治愈消息證實后，吉利德股價在消息當天一度上漲超過7%。截至2月10日收盤，吉利德股價為68.99美元/股，市值達到873億美元，近10日的漲幅達到8.08%。

臨床試驗結(jié)果還未出來，吉利德能否借瑞德西韋翻盤尚未得知。但大洋彼岸的A股中，瑞德西韋相關(guān)概念股已經(jīng)開始聞風(fēng)而動（表7）。

2月4日起，博騰股份和永太科技雙雙五連板。其中，永太科技與吉利德在產(chǎn)品研發(fā)、供應(yīng)方面合作多年，包括供應(yīng)抗丙肝病毒藥物索非布韋的中間體等。博騰股份2月7日稱，已收到核心客戶吉利德的在研藥瑞德西韋中間體訂單的確認函件。

而澄清了合作“緋聞”的公司，隨后就遇冷。九洲藥業(yè)在澄清與吉利德未就瑞德西韋開展實質(zhì)性合作后，2月7日“炸板”收跌。唯一的共同點是，它們目前的市盈率都遠遠超過了作為緋聞主角本身的吉利德，按2019年53.86億美元凈利潤為基準，吉利德當前的市盈率不到16倍。