朱鳳亞，江泰君，湯莉潔，金 銀，劉正康，吳 曦

(成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 610075)

慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome,CFS)是以不明原因引起的慢性疲勞為主要表現(xiàn)，持續(xù)或反復(fù)發(fā)作6個(gè)月及以上且伴有睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙、頭痛、咽喉痛、淋巴結(jié)痛等非特異性癥狀的臨床綜合征[1]。近年來(lái)，針灸通過(guò)調(diào)節(jié)人體臟腑功能治療CFS取得一定療效。本文基于國(guó)內(nèi)大量的臨床試驗(yàn)，利用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，對(duì)其結(jié)果進(jìn)行定量分析，進(jìn)一步探討針灸治療CFS的文獻(xiàn)特征和研究現(xiàn)狀，以期建立標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的針灸治療范式。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索與方法

通過(guò)計(jì)算機(jī)和人工篩查相結(jié)合的方法，檢索中國(guó)醫(yī)學(xué)生物文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)以針灸為主治療慢性疲勞綜合征的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)，檢索時(shí)間為2008年1月至2018年12月，檢索內(nèi)容包括疾病限定為慢性疲勞綜合征,治療方法包括針刺、針灸、電針、溫針灸、耳針、腹針、毫針、皮膚針、頭針等，研究結(jié)果包括臨床研究、療效觀察和對(duì)照研究等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：慢性疲勞綜合征相關(guān)的RCT文獻(xiàn)；文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間限定為2008年1月至2018年12月；治療方法為針刺、針灸或以針灸為主。排除標(biāo)準(zhǔn)：期刊中重復(fù)出現(xiàn)的文獻(xiàn)；非RCT研究，包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、回顧性分析、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、心得體會(huì)、名家經(jīng)驗(yàn)等。

1.3 數(shù)據(jù)篩選

由2名文獻(xiàn)檢索員按照限定條件分別對(duì)四大數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，通過(guò)文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要進(jìn)行快速篩選，進(jìn)一步獲取全文后根據(jù)設(shè)定的納排標(biāo)準(zhǔn)再次篩查，意見不統(tǒng)一者由第三方仲裁決定，最后對(duì)所有納入的文獻(xiàn)按照不同年份進(jìn)行整合。

1.4 數(shù)據(jù)提取與分析

由4名文獻(xiàn)錄入者按照事先建立的信息提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。提取信息主要包括文獻(xiàn)基本特征(發(fā)表年份、分布省市、第一作者單位、期刊分布、基金資助等)、文獻(xiàn)研究方式(隨機(jī)、對(duì)照、盲法)、文獻(xiàn)研究?jī)?nèi)容(診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、基線分析、樣本量、辨證分型、腧穴使用、干預(yù)措施、療效指標(biāo)、依從性和安全性評(píng)價(jià)、隨訪情況等)，提取內(nèi)容交叉核對(duì)以確保信息的準(zhǔn)確性，最后采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法對(duì)提取的內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本特征

2.1.1 發(fā)表年份 圖1示，經(jīng)嚴(yán)格篩選后共納入RCT文獻(xiàn)118篇，包含期刊85篇，學(xué)位論文33篇。其中2008年9篇，2009年12篇，2010年17篇，2011年10篇，2012年10篇，2013年10篇，2014年12篇，2015年7篇，2016年16篇，2017年9篇，2018年6篇。

圖1 各年份文獻(xiàn)發(fā)表情況

2.1.2 分布省市 圖2示，文獻(xiàn)發(fā)布來(lái)源覆蓋26個(gè)省市，其中排名前10名的省市分別為廣東省28篇，四川省10篇，黑龍江省9篇，北京市8篇，湖南省6篇，江蘇省6篇，浙江省5篇，遼寧省5篇，河北省5篇，甘肅省5篇。

圖2 各省份文獻(xiàn)發(fā)表情況

2.1.3 第一作者單位 表1示，第一作者單位主要隸屬于各大醫(yī)院(50篇)、各大院校(48篇)及其附屬醫(yī)院(20篇)，其中包括14個(gè)中醫(yī)院校，發(fā)表文獻(xiàn)前五的中醫(yī)院校包括廣州中醫(yī)藥大學(xué)(15篇)、成都中醫(yī)藥大學(xué)(8篇)、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)(8篇)、湖南中醫(yī)藥大學(xué)(5篇)、廣西中醫(yī)藥大學(xué)(3篇)。

表1 各中醫(yī)院校文獻(xiàn)發(fā)表量比較

2.1.4 期刊分布 表2示，所納文獻(xiàn)分別發(fā)表在60個(gè)不同期刊上，其中《北京大學(xué)核心期刊目錄》(2018年版)收錄期刊僅12篇，文獻(xiàn)發(fā)表量達(dá)2篇及以上的期刊分別有上海針灸雜志(7篇)、中國(guó)針灸(6篇)、內(nèi)蒙古中醫(yī)藥(5篇)、針灸臨床雜志(4篇)、按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué)(3篇)、中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)(3篇)、中國(guó)臨床研究(3篇)、新中醫(yī)(2篇)。

表2 載文量2篇及以上期刊分布比較

2.1.5 基金資助 在118篇文獻(xiàn)中，獲科研項(xiàng)目基金資助的有19篇，2008年3篇，2009年2篇，2010年3篇，2011年2篇，2014年2篇，2018年4篇，共涉及基金19種，其中國(guó)家中醫(yī)藥管理局資助項(xiàng)目5篇，國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目4篇，省部級(jí)(直轄市、自治區(qū))15篇，市級(jí)(自治州)2篇，院級(jí)3篇。

2.2 文獻(xiàn)研究方式

表3示，所有文獻(xiàn)均采用對(duì)照研究，其中僅有9篇文獻(xiàn)具體說(shuō)明盲法的選擇，8篇采用單盲法，1篇采用雙盲法。此外，有10篇文獻(xiàn)未提及如何進(jìn)行隨機(jī)化分組；45篇文獻(xiàn)僅提及“隨機(jī)”二字，但未說(shuō)明隨機(jī)方式，63篇文獻(xiàn)明確提到隨機(jī)方式。

表3 所納文獻(xiàn)隨機(jī)方式及文獻(xiàn)量比較

2.3 文獻(xiàn)研究?jī)?nèi)容

2.3.1 診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 在118篇文獻(xiàn)中，115篇有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，90篇有詳細(xì)的納入標(biāo)準(zhǔn)，98篇提及排除標(biāo)準(zhǔn)。絕大部分文獻(xiàn)均采用1994年美國(guó)疾病控制中心修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)(1994-CDC)，部分文獻(xiàn)聯(lián)合使用中醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，共涉及診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)11種(見表4)。

表4 所納文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)量比較

2.3.2 樣本量評(píng)估 所有文獻(xiàn)納入的樣本量均在30例及以上，其中有99篇樣本量介于30～100例之間，有19篇樣本量超過(guò)100例，最小樣本量30例，最大樣本量279例。然而僅有2篇文獻(xiàn)在內(nèi)容中注明了樣本量估算方法。

2.3.3 辨證分型 納入的118篇RCT文獻(xiàn)中，僅有38篇有明確的辨證分型，其中包括對(duì)單一證型進(jìn)行臨床研究的文獻(xiàn)，共涉及32種證型，總使用頻次86次。使用頻次最高的前5種證型分別為心脾兩虛型(14次)、肝郁氣滯型(12次)、脾腎兩虛型(8次)、肺腎氣虛型(7次)、肝郁脾虛型(5次)。

2.3.4 腧穴使用情況 表5示，通過(guò)文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，118篇RCT文獻(xiàn)使用腧穴頻次達(dá)1074次，主要集中在十四經(jīng)脈上，居前十的經(jīng)脈依次為足太陽(yáng)膀胱經(jīng)(233次)、任脈(123次)、足陽(yáng)明胃經(jīng)(91次)、督脈(68次)、足太陰脾經(jīng)(65次)、足厥陰肝經(jīng)(33次)、手少陰心經(jīng)(30次)、手陽(yáng)明大腸經(jīng)(24次)、手厥陰心包經(jīng)(23次)、足少陰腎經(jīng)(22次)。此外，使用頻次超過(guò)20次的腧穴有16個(gè)。

表5 主要腧穴使用頻次比較

2.3.5 干預(yù)措施分析 表6示，74篇文獻(xiàn)主要以傳統(tǒng)針刺為主要干預(yù)措施與其他方法對(duì)照，如安慰針刺、假針刺、推拿按摩、拔罐、中藥湯劑、穴位注射、口服藥物、物理療法等，中藥湯劑包括補(bǔ)陽(yáng)還五湯、歸脾湯、升陽(yáng)湯、清暑益氣湯、柴胡加龍骨牡蠣湯，穴位注射包括生脈注射液、葡萄糖注射液，口服藥物治療包括谷維素片、口氫化可的松片、潑尼松片、刺五加片、六味地黃丸、天王補(bǔ)心丹、逍遙丸；11篇文獻(xiàn)采用溫針灸與電針或藥物對(duì)照，藥物有口服歸脾丸、右歸丸、氫化可的松片等，10篇文獻(xiàn)采用電針與常規(guī)針刺、艾灸埋線、中藥湯劑作對(duì)比，中藥湯劑包含逍遙丸、酸棗仁湯合甘麥大棗湯等。其余23篇文獻(xiàn)采用其他干預(yù)措施與常規(guī)針刺作對(duì)照，如腹針(4篇)、頭針(3篇)、整體經(jīng)絡(luò)針刺(2篇)、皮膚針、芒針、耳針、腕踝針、蒙醫(yī)溫針、鄧氏平衡針、毛刺、透刺、燒山火、生物節(jié)律針刺、節(jié)氣針刺、熱補(bǔ)涼瀉針刺、樞經(jīng)滯針療法、通元針刺療法。

表6 所納文獻(xiàn)干預(yù)措施分布及文獻(xiàn)量比較

2.3.6 療效指標(biāo)分析 療效判定絕大部分采用臨床有效率和量表來(lái)評(píng)估，有70篇文獻(xiàn)采用《國(guó)外醫(yī)學(xué)·中醫(yī)中藥分冊(cè)》判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估，其他使用的判定標(biāo)準(zhǔn)包括《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》13篇，《中醫(yī)診治慢性疲勞綜合征的療效標(biāo)準(zhǔn)探討》5篇，《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》2篇，《中醫(yī)內(nèi)科疾病診療常規(guī)》1篇，根據(jù)臨床癥狀和體征改善情況自擬療效標(biāo)準(zhǔn)1篇。此外，超過(guò)20篇文獻(xiàn)對(duì)患者使用了疲勞量表-14(FS-14)進(jìn)行疲勞評(píng)定，其次運(yùn)用較多的量表有疲勞評(píng)定量表(FAI)、BELL氏CFS積分表、疲勞嚴(yán)重度量表(FSS)、視覺(jué)模擬評(píng)分表(VAS)、焦慮自評(píng)量表(SAS)、健康調(diào)查簡(jiǎn)表(SF-36)等。

2.3.7 依從性和安全性評(píng)價(jià) 4篇文獻(xiàn)記錄了不良事件的發(fā)生，3篇文獻(xiàn)對(duì)病例中止原因做了說(shuō)明，5篇文獻(xiàn)注明了中止原因和脫落情況，1篇文獻(xiàn)注明了中止原因和不良事件，1篇文獻(xiàn)注明了脫落原因和不良事件，其余文獻(xiàn)均未對(duì)依從性和安全性做相關(guān)表述。

2.3.8 基線、隨訪情況 本次分析文獻(xiàn)中有11篇文獻(xiàn)未提及基線情況，其余107篇均進(jìn)行了基線分析，但部分文獻(xiàn)僅簡(jiǎn)單描述男女比、性別比等內(nèi)容，無(wú)詳細(xì)的基線數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，此外所有文獻(xiàn)均未提及隨訪情況。

3 討論

從文獻(xiàn)基本特征看，針灸治療CFS相關(guān)的RCT研究在2010年和2016年發(fā)表量最多，其余年份相對(duì)均勻；發(fā)布年份以廣東省為首，中醫(yī)院校中又以廣州中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)表量最多。然而數(shù)據(jù)顯示，文獻(xiàn)發(fā)表質(zhì)量不高且基金資助與論文的發(fā)表量和發(fā)表質(zhì)量密切相關(guān)。從文獻(xiàn)研究主體內(nèi)容看，針灸治療CFS的RCT研究，其對(duì)照方法雜亂且大部分文獻(xiàn)并未說(shuō)明具體的隨機(jī)方式和盲法的實(shí)施，也沒(méi)有具體的樣本量估算方法，這可能影響試驗(yàn)的可靠性，增加試驗(yàn)結(jié)果的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。從納入的文獻(xiàn)來(lái)看，辨證分型復(fù)雜多樣，診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)均沒(méi)有統(tǒng)一性，特別是診斷標(biāo)準(zhǔn)的不規(guī)范性，不利于臨床標(biāo)準(zhǔn)化治療的建立，其結(jié)果不利于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。此外，文獻(xiàn)對(duì)依從性和安全性評(píng)價(jià)以及隨訪情況描述甚少，缺少相關(guān)資料的記錄，降低了研究結(jié)果的可信度，不利于臨床結(jié)果的推廣運(yùn)用。因此，建立規(guī)范化的研究體系，更有利于提高RCT研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。譬如確定統(tǒng)一化的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，做好基線分析和樣本量估算，在辨證分型和腧穴選擇上規(guī)范化，做好研究過(guò)程中安全性和依從性、不良事件及隨訪情況的記錄。

由于CFS病因病機(jī)尚未明確，故CFS的大多數(shù)現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)是通過(guò)專家共識(shí)所制定的。目前，國(guó)際有5種公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括1994年Fukuda等[1]制定的CFS病例定義；2003年Carruthers等[2]制定的加拿大ME/CFS共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)；2007年NICE[3]發(fā)布的CFS/ME臨床指南；2010年Jason等[4]修訂的加拿大ME/CFS臨床病例定義；2011年Carruthers等[5]發(fā)表的ME國(guó)際共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)。不同標(biāo)準(zhǔn)極大地影響了診斷的異質(zhì)性，太多混淆因素導(dǎo)致臨床研究的真實(shí)性和臨床醫(yī)生診斷的不可靠性。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)確定了38項(xiàng)關(guān)于 CFS現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)的比較和評(píng)估的研究，結(jié)果顯示大多數(shù)研究都存在嚴(yán)重的局限性，且沒(méi)有對(duì)病例定義的可重復(fù)性或可行性進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估[6]?；趯?duì)目前大量的文獻(xiàn)研究，回顧C(jī)FS的癥狀構(gòu)建及證據(jù)評(píng)估，2015年CDC重新對(duì)CFS定義為全身性運(yùn)動(dòng)不耐受疾病(SEID)并提出新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，該標(biāo)準(zhǔn)要求CFS患者具備以下3個(gè)主要癥狀：①疲勞持續(xù)超過(guò)6個(gè)月且有明確的開始，但不是持續(xù)過(guò)度運(yùn)動(dòng)的結(jié)果，休息后得不到實(shí)質(zhì)性的緩解，并伴有工作、教育、社交、個(gè)人活動(dòng)能力較發(fā)病前大幅下降或受損；②勞累后不適；③不解乏的睡眠。同時(shí)，診斷至少還需要直立不耐受2種表現(xiàn)形式中的1種：認(rèn)知障礙。此外，CFS可伴隨其他非必要的癥狀，包括①非外傷所致的疼痛，如肌肉痛、無(wú)紅腫的關(guān)節(jié)痛、頭痛、頸部或腋窩淋巴結(jié)疼痛、咽喉痛；②消化系統(tǒng)疾病，如腸易激綜合征；③寒戰(zhàn)、盜汗；④對(duì)食物、氣味、化學(xué)品或噪音過(guò)度敏感。最后，該委員會(huì)著重強(qiáng)調(diào)應(yīng)評(píng)估CFS癥狀出現(xiàn)的頻率和嚴(yán)重程度，如果患者至少有一半時(shí)間沒(méi)有達(dá)到中度、重度或重度以上癥狀，則應(yīng)質(zhì)疑CFS的診斷結(jié)果，避免誤診。

4 結(jié)語(yǔ)

慢性疲勞綜合征在全球的發(fā)病率逐年增加，美國(guó)疾病控制中心預(yù)測(cè)，CFS將成為21世紀(jì)人類健康的主要問(wèn)題之一，也是世界范圍內(nèi)公共衛(wèi)生領(lǐng)域的難題和熱點(diǎn)問(wèn)題[8]。CFS是一種嚴(yán)重的、慢性的、復(fù)雜的多系統(tǒng)疾病，極大地限制了受影響患者的活動(dòng)。近年來(lái)醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)，CFS患者并發(fā)慢性廣泛性疼痛、腸易激綜合征和重度抑郁癥的患病率較高，大約有83%的CFS患者至少伴有一種并發(fā)癥[9]。70%的CFS患者患有抑郁癥[10]，且并發(fā)抑郁癥的患者自殺率增加了7倍[11-12]；腸易激綜合征的患病率較正常者高達(dá)22%，患代謝綜合征的可能性是正常者的2倍[13]。與其他疾病相比，CFS患者功能活動(dòng)和健康相關(guān)的生活質(zhì)量評(píng)分均顯著低于多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、充血性心力衰竭和心肌梗死患者[14-16]。目前有關(guān)CFS的治療方法有認(rèn)知行為療法、分級(jí)運(yùn)動(dòng)療法、西藥治療及補(bǔ)充替代療法等綜合性干預(yù)措施[17-18]。但從病人的經(jīng)濟(jì)承受能力、治療的耐受性、周期性和推廣性來(lái)講，均不是最佳治療方法。證據(jù)顯示，針灸治療CFS取得了一定療效[19-21]，但沒(méi)有證據(jù)解釋CFS明確的病因和發(fā)病機(jī)制，相關(guān)研究已從神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫[22-25]、病毒[26]、氧化應(yīng)激[27]、代謝紊亂[28-29]等方面入手，探索針灸治療CFS多層面、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的作用機(jī)制，但因臨床研究設(shè)計(jì)和實(shí)施操作多不嚴(yán)謹(jǐn)，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，至今尚未形成最佳治療CFS的臨床方案，故確立統(tǒng)一化的診斷標(biāo)準(zhǔn)、建立標(biāo)準(zhǔn)化的針灸治療CFS臨床研究范式至關(guān)重要。