喬戰(zhàn)科，宋艷芳，劉向哲

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450000)

腦卒中后抑郁(post stroke depression,PSD)是腦卒中的一種常見并發(fā)癥，其發(fā)生率為25%～80%[1]。近年來PSD的發(fā)病率呈上升趨勢,最新數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)腦卒中后抑郁患者的發(fā)病率約為27.5%～62.5%[2-3]，嚴(yán)重影響患者神經(jīng)功能的康復(fù)和生存質(zhì)量，不僅增加患者精神和身體的痛苦，也給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)，增加病死率[4]。目前PSD的發(fā)病機制仍不完全清楚，對其治療西醫(yī)主要是應(yīng)用抗抑郁藥，但是療效欠佳、副作用大、患者難以耐受。PSD屬于中醫(yī)學(xué)“郁證”范疇，對其記載已有2000余年，中醫(yī)藥臨床療效肯定，不良反應(yīng)小，但起效較慢,療程相對較長。理論上講，中西醫(yī)結(jié)合療法能夠減輕不良反應(yīng)，提高臨床療效。因此，為評估中西醫(yī)結(jié)合療法治療PSD的有效性和安全性，本研究采用在單純西藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療PSD的隨機對照試驗進(jìn)行Meta分析，旨在為臨床實踐提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及Pubmed，并追溯所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)作為補充，中文檢索詞以“腦卒中后抑郁”“中西醫(yī)結(jié)合”為檢索詞，英文檢索詞以“Post Stroke Depression” AND “integrated Chinese and western medicine”檢索中西醫(yī)結(jié)合療法治療PSD的隨機對照試驗文獻(xiàn)，檢索年限為2009年1月1日至2019年1月1日，中英文不限。

1.2 文獻(xiàn)選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)類型為所有應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療PSD的隨機對照研究；研究對象符合第四屆全國腦血管疾病會議制定的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)中抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]的患者，不限年齡、性別和種族；對照組為常規(guī)西藥治療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上加中醫(yī)藥治療；各組間均衡性較好具有可比性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：動物實驗；樣本量小于20或者樣本量不詳?shù)奈墨I(xiàn)；Jadad評分<2分的文獻(xiàn)；同一結(jié)果重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

包括基于HAMD評分的臨床有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、HAMD評分、NIHSS評分。

1.4 數(shù)據(jù)提取與整理

由2名研究者獨立進(jìn)行，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價。提取完成后交叉核對，如有分歧請第三方介入討論達(dá)成一致。提取的內(nèi)容包括基本資料、干預(yù)措施、療程長短、結(jié)局指標(biāo)、隨機方法等。

1.5 質(zhì)量評價

采用改良Jadad量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，主要對是否采用隨機分組、隨機化的分配和隱藏、盲法的運用、失訪與退出4個方面進(jìn)行評價，小于3分為低質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Revman 5.3軟件對資料進(jìn)行Meta分析，二分類資料采用相對危險度(Risk ratio,RR)及其95%CI可信區(qū)間(Confidence interval,CI)作為分析統(tǒng)計量，連續(xù)性資料采用均數(shù)差(Mean difference,MD)及其95%CI為分析統(tǒng)計量，2種資料均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。文獻(xiàn)異質(zhì)性分析，差異性水平設(shè)定為P=0.1，以P<0.1為存在異質(zhì)性，同時采用I2值對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，I2≥50%具有異質(zhì)性，Meta分析采用隨機效應(yīng)模型；I2<50%具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并，使用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚(n≥10)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

自2009年1月1日至2019年1月1日，共檢索到384篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)380篇，英文文獻(xiàn)4篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)159篇，進(jìn)一步閱讀題目和摘要，排除綜述、經(jīng)驗、動物實驗與主題明顯不相符的文獻(xiàn)119篇。閱讀全文后，排除樣本量<20、Jadad評分<2分、診斷標(biāo)準(zhǔn)不全等文獻(xiàn)89篇，納入補充8篇，最終納入文獻(xiàn)25篇，均為中文文獻(xiàn)(檢索流程見圖1)。

圖1 中西醫(yī)結(jié)合治療PSD檢索流程圖

2.2 納入概況

表1示，最終納入25個隨機對照臨床試驗，21項研究涉及有效率，23項研究涉及HAMD評分，7項研究涉及NIHSS評分，13項研究涉及不良反應(yīng)。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征比較

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

表2示，根據(jù) Jadad 評分標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低，在隨機方法的使用方面，所有研究報道采用“隨機”方法，部分研究未描述具體的隨機分配方法，24項研究未采取盲法，4項研究提及退出。

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價比較

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 有效率 圖2示，納入研究中有21項觀察了有效率，各項研究間無異質(zhì)性(χ2=18.00,P=0.59,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。其合并效應(yīng)量(RR=1.21，95%CI=[1.16,1.26])，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，提示中西醫(yī)結(jié)合療法療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療。

圖2 中西醫(yī)結(jié)合治療PSD有效率比較的森林圖

2.4.2 不良反應(yīng)率 圖3示，觀察不良反應(yīng)的研究中有13項記錄了有效數(shù)據(jù)。分析結(jié)果表明，13項研究具有同質(zhì)性(χ2=9.49,P=0.66,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其合并效應(yīng)量(RR=0.77，95%CI=[0.61,0.98])，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03<0.05)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。

圖3 中西醫(yī)結(jié)合治療PSD不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.4.3 HAMD評分 HAMD 17項評分中，14項研究采用HAMD評分標(biāo)準(zhǔn)。分析結(jié)果表明，14項研究具有異質(zhì)性(χ2=201.09,P<0.001,I2=94%)，將其按抑郁輕重程度進(jìn)行亞組分析(輕中度抑郁：7分24分)，各研究之間仍具有異質(zhì)性(I2值均大于50%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，提示中西醫(yī)結(jié)合療法療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療。

HAMD 24項評分：圖5示，6項研究采用HAMD 24項評分標(biāo)準(zhǔn)，各研究具有同質(zhì)性(χ2=4.09,P=0.54，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其合并效應(yīng)量(MD=-5.06，95%CI=[-5.45,-4.66])，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。

未分類：圖6示，3項研究不能確定HAMD評分標(biāo)準(zhǔn)，各研究具有同質(zhì)性(χ2=3.01,P=0.22，I2=34%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其合并效應(yīng)量(MD=-4.89，95%CI=[-5.65,-4.12])，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。

圖4 中西醫(yī)結(jié)合治療PSD HAMD 17項評分比較森林圖

圖5 中西醫(yī)結(jié)合治療PSD HAMD 24項評分比較森林圖

圖6 中西醫(yī)結(jié)合治療PSD HAMD評分比較森林圖

2.4.4 NIHSS評分 圖7示，納入研究中有7項觀察了NIHSS評分，并提取有效數(shù)據(jù)。分析結(jié)果表明，7項研究具有同質(zhì)性(χ2=6.15,P=0.41,I2=3%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并效應(yīng)量(MD=-3.07，95%CI=[-3.72,-2.41])，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，說明在降低NIHSS評分方面，中西醫(yī)結(jié)合組優(yōu)于單純西藥組。

圖7 中西醫(yī)結(jié)合治療PSD NIHSS評分森林圖

2.5 發(fā)表偏倚評估

圖8示，對納入有效率的21篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，各散點左右不對稱，存在一定程度的發(fā)表偏倚。

圖8 中西醫(yī)結(jié)合治療PSD有效率的倒漏斗圖

3 討論

PSD是卒中后常見的一類心境障礙，發(fā)病機制較為復(fù)雜。由于本病不能通過輔助檢查及客觀診斷標(biāo)準(zhǔn)來確診，西醫(yī)往往會因過度關(guān)注卒中而忽視抑郁，從而導(dǎo)致漏診本病。西醫(yī)對其治療推崇以抗抑郁藥物為主，心理治療、電痙攣治療、高壓氧治療等多種療法為輔的治療原則。中醫(yī)學(xué)從整體觀念出發(fā)，結(jié)合古文獻(xiàn)認(rèn)為PSD為因病而郁，正如《景岳全書·郁證》[31]所說：“凡五氣之郁，則諸病皆有?！惫手委煻嘧⒅卣{(diào)暢氣機，強調(diào)辨證論治，根據(jù)不同證型給予不同方藥，具有整體調(diào)節(jié)的作用。隨著人們對疾病的重視，預(yù)防重于治療已是卒中防治的趨勢，而中醫(yī)藥自身在未病先防中具有天然優(yōu)勢，在卒中早期運用中藥干預(yù)避免PSD的發(fā)生，從而改善卒中預(yù)后。限于中藥起效緩慢、療程較長，抗抑郁藥物不良反應(yīng)較多、周期長，因此在治療過程中可考慮聯(lián)合使用針灸、推拿等綜合療法，以期達(dá)到最佳療效。本次研究顯示，與單純西藥治療比較，中西醫(yī)結(jié)合療法對于PSD的治療具有一定優(yōu)勢，但其結(jié)論仍待更多研究進(jìn)一步論證。本研究中HAMD-17項評分比較提示各研究間具有異質(zhì)性，異質(zhì)性來源主要考慮和抑郁輕重程度、療程長短及卒中嚴(yán)重程度相關(guān)。將其按抑郁程度進(jìn)行亞組分析后，各研究間具有異質(zhì)性。受文獻(xiàn)數(shù)據(jù)所限無法做進(jìn)一步分析，在一定程度上該病也反映了“生物-心理-醫(yī)學(xué)”模式的復(fù)雜性。

此次研究所納入的文獻(xiàn)樣本量普遍偏少，質(zhì)量相對較低，缺乏規(guī)范的多中心、大樣本臨床研究報道，可能會對結(jié)果的可靠性產(chǎn)生影響。由于中藥湯劑的應(yīng)用，導(dǎo)致盲法實施受限，可能產(chǎn)生選擇性和測量性偏倚。本研究所納入文獻(xiàn)療程較為局限，且未進(jìn)行長期隨訪，對照組設(shè)立不統(tǒng)一，所用抗抑郁藥的作用機制不同，既不能很好地了解疾病預(yù)后，也無法對藥物的療效和安全性做進(jìn)一步評價。另外，所納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，多局限于具體病癥，辨病論治方藥較多，未建立統(tǒng)一的辨證分型，影響研究的可重復(fù)性，不利于推廣。

基于以上，今后研究可采用隨機平行分組方法，擴大樣本量，設(shè)計多種干預(yù)藥物的對照試驗，從而對抗抑郁藥物的療效進(jìn)行橫向比較。為更好地實施盲法，可考慮用中藥顆粒、丸劑或中成藥來代替湯劑，進(jìn)行長期隨訪并記錄有效數(shù)據(jù)，以便今后在臨床推廣應(yīng)用。由于PSD在卒中后不同階段發(fā)病率的不同，今后研究可考慮從腦卒中急性期、恢復(fù)期、后遺癥期等不同時間點入手，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)手段深入挖掘不同階段PSD發(fā)生的主要機制，從而發(fā)展有針對性的預(yù)防和治療措施。同時應(yīng)找準(zhǔn)中西醫(yī)最佳結(jié)合點，形成統(tǒng)一的中西醫(yī)診療方案，使中西醫(yī)結(jié)合療法更好的指導(dǎo)臨床。