馬 悅閆 姍南曉東，馬世杰，汪晨凈

（1.西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院機能教研室，甘肅 蘭州 730030;2.武警甘肅總隊醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，甘肅 蘭州730050）

異鼠李素（Isorhamnetin，Iso）是從具有抗氧化作用的苦參等藥物中提取的黃酮類化合物之一。大量研究表明，Iso作用廣泛，具有保護血管內(nèi)皮細胞、抑制脂肪分化、抑制血管內(nèi)皮細胞增殖、調(diào)節(jié)免疫功能、耐缺氧、抗腫瘤、抗炎、抗病毒等作用[1-4]。同時，Iso在心血管系統(tǒng)也具有重要作用，如抗動脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）、抗血栓、抗高血壓、降血脂及抑制心肌肥大等。

1 抗動脈粥樣硬化

As以動脈內(nèi)膜損傷為始動環(huán)節(jié)，其形成的環(huán)節(jié)與血管內(nèi)皮細胞 （vascular endothelial cell，VEC）的氧化損傷、脂質(zhì)的過量堆積具有密切的關(guān)聯(lián)[5]。在損傷因素作用下，脂質(zhì)和復(fù)合糖類聚集于血管內(nèi)皮，炎性細胞浸潤、平滑肌細胞增殖、纖維基質(zhì)增加、纖維斑塊破裂導(dǎo)致出血、血栓形成，并最終鈣化附著于動脈血管內(nèi)表面，進而使得動脈管壁逐漸增厚、僵硬、彈性減弱和管腔變細是As的特征性的血管反應(yīng)。已有研究表明，Iso可通過以下幾方面發(fā)揮抗As作用。

1.1 保護血管內(nèi)皮細胞

VEC是血管比較特殊的結(jié)構(gòu)，常附著于血管的內(nèi)層表面，是血管發(fā)揮其生理功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，在循環(huán)調(diào)節(jié)和血液系統(tǒng)中起重要作用。VEC的分泌作用是其最重要的生理功能之一，多種血管活性物質(zhì)在VEC中產(chǎn)生，以發(fā)揮調(diào)節(jié)血流量、維持凝血和纖溶系統(tǒng)之間的平衡、調(diào)節(jié)炎性細胞聚集、抑制血小板的聚集和活性等作用。內(nèi)皮細胞損傷及其功能異常是As形成的重要環(huán)節(jié)，與冠心病及心肌缺血之間也密切相關(guān)[6]。

有研究表明，Iso可減緩過氧化氫導(dǎo)致的內(nèi)皮細胞受損程度，其機制可能與Iso能夠減慢鈣離子向細胞內(nèi)的流動速度和抑制caspase-3活性有一定聯(lián)系[7]。除此之外，Iso能夠顯著抑制氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）所致的內(nèi)皮細胞存活率降低，其機制則與Iso抑制ox-LDL損傷引起的血凝素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1表達顯著升高及eNOS表達降低、調(diào)控p38MAPK通路及干擾細胞氧化還原狀態(tài)有關(guān)[8]。

1.2 抗氧化作用

氧化損傷和自由基增多均可促進As的形成過程。有研究表明Iso能通過激活PI3K/AKT通路，使血紅素加氧酶1表達增加、活性氧水平及脂質(zhì)沉積減少，從而抑制粥樣斑塊在動脈內(nèi)聚集和進一步的發(fā)展[9]。有研究顯示[10]，可以從銀杏葉中提取到各種黃酮類化合物，包括槲皮素（quercetin, Que）、Iso等物質(zhì)，并對銀杏葉黃酮中的相應(yīng)成分的抗氧化性及其穩(wěn)定性進行研究，實驗顯示，銀杏葉中獲得的化合物Iso有著較顯著的抗氧化作用。另有研究表明在苦參中可以提取到Iso等相關(guān)黃酮類化合物，且Iso能夠清除羥基自由基和超氧陰離子，減少氧化損傷，達到抵抗氧化損傷的效果[11]。

1.3 抗炎作用

炎癥反應(yīng)是許多病理性損傷的基礎(chǔ)，慢性血管炎癥反應(yīng)是As形成的重要因素，抑制和延緩血管炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展是防治As的重要措施。Chi G等[12]的研究結(jié)果表明：Iso能顯著抑制脂多糖（lipid，LPS）誘導(dǎo)的TNF-α、IL-1β和IL-6在體內(nèi)外的分泌，使急性肺損傷模型的中性粒細胞浸潤及水腫等炎癥反應(yīng)得以緩解，其抗炎作用機制可能與阻斷NF-κB信號通路有關(guān)[13]。同樣有研究表明[14]，不同濃度Iso能不同程度的減少LPS刺激下人單核細胞白血病細胞炎癥因子 IL-6、TNF-α及MCP-1的釋放量，從而達到控制炎癥的發(fā)展過程，使得粥樣斑塊形成環(huán)節(jié)受阻。

1.4 抑制血管平滑肌細胞增殖和膠原蛋白

血管平滑肌細胞增殖并向內(nèi)膜下遷移是As、原發(fā)性高血壓等心血管系統(tǒng)疾病的基本發(fā)病環(huán)節(jié)。已有實驗表明[15]，Que和Iso能顯著抑制使用去甲腎上腺素預(yù)處理的血管平滑肌細胞的膠原細胞合成過程，而對未使用去甲腎上腺素預(yù)處理的血管平滑肌細胞則無明顯作用。

1.5 調(diào)節(jié)自噬

已有研究證明自噬與As的形成有密切關(guān)聯(lián)[16]。使用沙棘中提取的黃酮類物質(zhì)對粥樣硬化大鼠進行干預(yù)，可使大鼠體內(nèi)由自噬基因Beclin-1和LC3指導(dǎo)合成的蛋白的量明顯增多，進而引起機體自噬以調(diào)控As的發(fā)生、發(fā)展，發(fā)揮抗As作用[17]。

2 抗高血壓作用

高血壓已被證實是越來越多心血管系統(tǒng)疾病的病理基礎(chǔ)。有研究顯示：高糖模型大鼠的高收縮壓在使用沙棘黃酮提取物后明顯下降[18]。Iso對自發(fā)性高血壓大鼠干預(yù)作用的實驗研究表明[19]，靜息狀態(tài)下血管平滑肌細胞內(nèi)鈣離子濃度不受Iso影響，但Iso能夠抑制使用氯化鉀和去甲腎上腺素處理所產(chǎn)生的鈣離子向血管平滑肌細胞內(nèi)快速移動的作用。趙增光等的研究顯示[20]，離體大鼠動脈環(huán)在Iso存在時可有濃度依賴性舒張。在濃度較低時，Iso的舒血管作用有賴于血管內(nèi)皮的分泌功能，而在濃度較高時，Iso的舒血管作用與血管內(nèi)皮無關(guān)。Iso的舒血管機制可能與調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)NO等的產(chǎn)生途徑有密切關(guān)聯(lián)。

3 降血脂

有實驗研究用沙棘籽油喂飼高血脂家兔，并對其血脂各項指標進行檢測。結(jié)果顯示，使用沙棘籽油1 mL/kg喂飼高血脂新西蘭家兔18 d后測得血清總膽固醇和LDL-C含量比對照組降低更顯著，HDL-C的含量明顯升高[21]。也有研究表明，高脂模型小鼠在使用沙棘種子黃酮提取物后，其血清總膽固醇、LDL-C含量明顯降低，肝臟血清總膽固醇和甘油二酯的量也顯著減少[22]。

4 抗血栓和血小板凝集作用

血栓的形成與心血管內(nèi)膜損傷、血液理化性質(zhì)和血液流動狀態(tài)改變等因素有密切的關(guān)系。但其具體的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，其治療方法也有待進一步探索[23]。已有研究顯示大葉千斤拔水黃酮類提取物中含有的Iso對血液流變學(xué)具有較好的改善作用，能很好的抑制血小板粘附和紅細胞聚集，從而起到較好的抗血栓作用[24]。另有實驗研究顯示，在小鼠活體血栓形成模型中，含有Iso的沙棘總黃酮也具有明顯的抗血栓作用，可以減緩血栓的形成速度，從而抑制血栓的形成及發(fā)展過程。而更深入的研究發(fā)現(xiàn)，沙棘總黃酮的抗血栓機制是通過抑制由膠原和花生四烯酸所致的血小板聚集作用得以實現(xiàn)[25]。

5 抑制心肌纖維化及心肌肥大作用

有研究中將制備好的糖尿病大鼠模型隨機分為兩組[26，27]，分別等量喂飼生理鹽水和Iso 4周后檢測其空腹血糖水平和血清總膽固醇含量，Iso組大鼠的兩項指標均明顯降低，并測得心肌相關(guān)蛋白（Collagen Ⅰ、CollagenⅢ、TGF-β）的表達量、心肌纖維化面積及脂質(zhì)過氧化物丙二醇含量均減少，心肌的纖維化過程顯著抑制。另有研究中使用醋柳黃酮及其單體Que和Iso對血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌肥厚大鼠進行干預(yù)發(fā)現(xiàn)[28]，Que和Iso在一定程度上可以抑制大鼠的心肌肥大。

除以上藥理作用外，Iso還具有很好的抗腫瘤、抗病毒及耐缺氧作用，但其詳細的作用機制仍在進一步的研究中。Iso在心血管方面的藥理作用比較廣泛，其應(yīng)用前景廣闊，尤其是在抗As、抗高血壓及降血脂等方面。但目前大部分藥理作用的研究都是通過動物實驗得到的，有些藥理效應(yīng)的分子機制目前還不太清楚，在臨床的應(yīng)用也較少，還需要繼續(xù)進行深入研究和發(fā)現(xiàn)。相信隨著社會的發(fā)展，動物實驗與臨床試驗的不斷探索，Iso能夠為心血管系統(tǒng)疾病的防治提供更多有效途徑，從而提高心血管疾病治愈率。