張雪 張盼盼 余華麗 邵東風(fēng) 戈艷蕾 李真真 李文強 王玲 王袁 付愛雙 王紅陽

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，河北 唐山 063000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是指睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停、低通氣，嚴重影響患者各重要臟器的功能，尤其是對腦功能的損害最為突出，認知功能障礙是其神經(jīng)系統(tǒng)受損的主要表現(xiàn)之一〔1,2〕。OSAHS導(dǎo)致神經(jīng)認知功能障礙的主要機制為炎性反應(yīng)系統(tǒng)的激活、凝血-抗凝失衡氧化應(yīng)激及細胞凋亡等，其中氧化應(yīng)激機制是最重要的機制，也是目前研究的熱點。研究表明〔3〕，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)因子(NF)大量應(yīng)激性增殖，而NF是神經(jīng)元生長及存活必需的肽類蛋白質(zhì)，對神經(jīng)干細胞的存活、分化、功能維持起重要作用。而其中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、血清神經(jīng)生長因子(NGF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)與OSAHS患者認知功能障礙密切相關(guān)。丁苯酞(NBP)是人工合成的消旋正丁基苯酞，臨床研究〔4〕顯示：其具有較強的抗腦缺血作用，可作用于缺血性腦損傷的各個病理環(huán)節(jié)，減輕腦梗死后水腫，修復(fù)受損的血管內(nèi)皮細胞及缺損的神經(jīng)功能，發(fā)揮抗缺血性腦損傷、抑制氧化應(yīng)激的作用，改善患者預(yù)后〔5,6〕。本研究主要針對NBP膠囊對改善OSAHS 患者神經(jīng)營養(yǎng)因子的效果進行研究，從而進一步了解其對認知障礙的療效。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2016年1月至2019年1月在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)及完成蒙特利爾認知評估量表(MoCA)確診的老年OSAHS伴認知功能障礙患者120例。根據(jù)隨機數(shù)字表法隨機分為NBP組40例、無創(chuàng)呼吸機(CPAP)組40例及NBP+CPAP組40例。3組患者性別、年齡、受教育年限、吸煙指數(shù)、飲酒指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的OSAHS診斷指南(2011年修訂版)，每晚7 h的睡眠中，呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥30次/h或≥5次/h；同時符合相關(guān)臨床癥狀，打鼾、白天嗜睡、睡眠中發(fā)生呼吸暫停、尿液增多等〔1〕。(2)認知障礙診斷標準：①認知功能下降，主訴或知情者報告認知損害；②日?；灸芰φ＃褂脧?fù)雜工具的日常能力有輕微損害；③排除已進展至癡呆階段。同時滿足上述3條，并通過可操作性的客觀指標予以量化。通過MoCA量表評估觀察隊列的認知功能，以明確認知障礙診斷〔7〕。(3)排除標準：①其他疾病引起的睡眠呼吸障礙者；②合并其他影響認知功能者；③患有癡呆、嚴重心腦血管疾病、腎臟疾??；支氣管哮喘、肺間質(zhì)纖維化、肺栓塞、肺部及其他部位腫瘤史；③接受過干預(yù)認知功能藥物或常年酗酒及濫用毒麻藥品的患者；④存在溝通障礙者；⑤有應(yīng)用CPAP及NBP的禁忌證。(5)本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2治療方案 NBP組給予口服NBP膠囊治療，2粒/次，3次/d，20 d為 1個療程，間隔10 d，共 3 個療程，共3個月，CPAP組給予持續(xù)氣道正壓通氣，按照美國睡眠醫(yī)學(xué)會整夜壓力滴定指南〔8〕進行CPAP 壓力滴定，調(diào)整至最佳壓力，治療時間每晚10點至次日6點，共3個月；NBP+CPAP組在CPAP基礎(chǔ)上給予口服NBP膠囊治療，2粒/次，3次/d，20 d為 1個療程，間隔10 d，共3個療程，共3個月。

1.3觀察指標

表1 各組一般資料比較

1.3.1認知功能評定 在治療前1 w及治療3個月后在醫(yī)生指導(dǎo)下完成MoCA量表認知功能測定。參照MoCA〔9〕標準評估 OSAHS 患者認知功能。MoCA包括執(zhí)行與視空間功能、命名、注意力、語言表達、抽象思維、延遲回憶、定向力在內(nèi)的7種認知功能區(qū)域；分值0～30分，<26分為認知障礙；該量表在視空間與執(zhí)行功能、語言、定向力、記憶力、注意力及抽象力多領(lǐng)域?qū)颊哌M行認知障礙評估，具有高度敏感性。

1.3.2神經(jīng)功能評價 在兩組患者入院之后的第2天、治療后2 w、治療后6 w，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)，并且對該項試驗不知情的同一位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對入選病例根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)〔10〕評分及臨床癥狀判定臨床療效，評分減少>60%，癥狀顯著改善為顯效；評分減少 25%～60%，癥狀有所改善為有效；評分減少<25%，癥狀無改善或加重為無效。

1.3.3血清BDNF、NGF、NSE、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平檢測 入選病例于入院后次日(治療前)、治療3個月在PSG檢測后，空腹抽取靜脈血約5 ml，立即放入存有冰塊的容器里，30 min內(nèi)離心(4℃，3 000 r/min，15 min)，分離血清置于-80℃冰箱內(nèi)凍存待測。BDNF、NGF、SOD、MDA及NSE采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司和上海仁捷生物科技有限公司。所有檢驗操作按照試劑盒提示進行。具體步驟參照說明書。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS22.0軟件進行單因素方差分析、配對樣本t檢驗、Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.13組OSAHS患者治療前后血清SOD、MDA水平的比較 3組治療前血清SOD、MDA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，3組治療后血清SOD水平均顯著升高，MDA水平顯著降低(P<0.05)；與NBP組比較，CAPA組及BNP+CPAP組治療后血清SOD水平顯著升高，MDA水平顯著降低(P<0.05)；與CAPA組比較，NBP+CPAP組治療后血清SOD水平顯著升高，MDA水平顯著降低(P<0.05)，見表2。

表2 3組治療前后血清SOD、MDA水平及MoCA、NIHSS評分比較

與治療前比較：1)P<0.05；與NBP組比較：2)P<0.05；與CPAP組比較：3)P<0.05；下表同

2.23組治療前后血清BDNF、NGF、NSE水平比較 3組治療前血清BDNF、NGF、NSE水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，3組治療后BDNF、NGF顯著升高，NSE顯著下降(P<0.05)。與NBP組比較，CAPA組及NBP+CAPA組治療后BDNF、NGF顯著升高，NSE顯著下降(P<0.05)；與CAPA組比較，NBP+CPAP組治療后BDNF、NGF顯著升高，NSE顯著下降(P<0.05)。見表3。

表3 3組治療前、后血清BDNF、NGF、NSE水平的比較

2.33組治療前后MoCA及NIHSS評分比較 治療前3組MoCA及NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組治療后MoCA評分均顯著高于治療前(P<0.05)，NIHSS評分均顯著低于治療前(P<0.05)。與NBP組比較，CAPA組及NBP+CAPA組治療后MoCA評分顯著升高，NIHSS評分顯著降低(P<0.05)；NBP+CPAP組治療后MoCA評分顯著高于CAPA組(P<0.05)。見表2。

3 討 論

OSAHS是臨床常見病和多發(fā)病，是多種心腦血管疾病的獨立危險因素，夜間上氣道反復(fù)塌陷引起阻塞性通氣不足及呼吸暫停，引起低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠中斷，臨床上主要表現(xiàn)為低氧血癥、睡眠中斷、白天嗜睡、周期性呼吸等癥狀〔11，12〕?？稍斐扇砀鱾€系統(tǒng)的綜合性損傷。包括胃食管反流、心腦血管病、糖尿病、神經(jīng)精神異常，嚴重影響患者的生活質(zhì)量〔13，14〕。間歇低氧可以引起氧化應(yīng)激及神經(jīng)細胞凋亡，從而導(dǎo)致認知、學(xué)習(xí)及記憶功能障礙〔15～18〕。認知障礙主要表現(xiàn)在注意力、記憶力、判斷力及警惕性等方面〔19～22〕。目前針對OSAHS所致認知功能障礙最為主要的方法是CPAP。但在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用藥物治療是目前改善認知功能障礙的新熱點。神經(jīng)營養(yǎng)因子是大腦神經(jīng)元的均有營養(yǎng)保護作用，BDNF含量的變化可一定程度反映人的認知功能狀態(tài)〔23〕。NGF和BDNF對神經(jīng)細胞的生存、生長和分化及損傷后的修復(fù)均具有促進作用，其水平降低可引起神經(jīng)元的功能障礙，從而降低認知能力〔24，25〕。NBP軟膠囊屬于我國自行研制的一種新型藥物，將左旋芹菜甲素采取人工合成的方法制成，該藥物的結(jié)構(gòu)單一安全，主要活性成分為 d1-3-正丁基苯酞，作用于缺血缺氧性損傷的多個環(huán)節(jié)，發(fā)揮作用〔26～28〕。該藥物還能夠在一定程度上提高OSAHS患者體內(nèi)的神經(jīng)營養(yǎng)因子水平。

本研究結(jié)果證實NBP能抑制OSAHS患者體內(nèi)氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)；NBP軟膠囊與CAPA在抑制OSAHS患者體內(nèi)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)上具有協(xié)同作用。且聯(lián)合應(yīng)用NBP及CAPA效果較單一應(yīng)用降低氧化應(yīng)激效果更佳；NBP及CAPA均可改善OSAHS患者的認知障礙，且聯(lián)合應(yīng)用NBP及CAPA效果較單一應(yīng)用改善神經(jīng)營養(yǎng)因子及認知功能效果更佳；NBP及CAPA可通過清除體內(nèi)氧自由基、抑制炎癥反應(yīng)，改善細胞代謝、保護神經(jīng)細胞、修復(fù)缺損的神經(jīng)功能，發(fā)揮神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用，進而改善OSAHS患者的認知功能障礙。本研究探討在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用NBP軟膠囊和CAPA輔助通氣對治療OSHAS患者血清神經(jīng)營養(yǎng)因子和炎癥反應(yīng)的影響，以期為臨床治療OSHAS提供一定的啟發(fā)。

綜上所述，OSHAS患者會出現(xiàn)血清神經(jīng)營養(yǎng)因子含量減少，這一變化與其認知功能障礙相關(guān)。NBP能夠有效改善OSAHS患者的神經(jīng)功能，其機制可能與神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的提高有關(guān)，為臨床診斷和治療OSAHS提供了新的方向。本研究屬小樣本病例研究，且未對研究對象進行隨訪，尚未對OSHAS患者治療后和長期預(yù)后神經(jīng)營養(yǎng)因子水平做出研究。