吳曉晶 胡旭珍 趙紅波 李文珊 馬巧玲

(銀川市中醫(yī)醫(yī)院，寧夏 銀川 750001)

糖尿病腎臟疾病(DKD)是指因糖尿病導(dǎo)致的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙，是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，也是我國慢性腎臟病(CKD)的重要類型〔1〕。作為糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，DKD已成為全球范圍內(nèi)終末期腎病(ESRD)的主要病因〔2〕。研究〔3〕顯示，20%～40%的糖尿病患者合并DKD。由于DKD起病隱匿，且后期常伴隨大量蛋白尿，使疾病迅速向ESRD發(fā)展，因此早期診斷、治療和預(yù)防對(duì)延緩DKD病理進(jìn)程、提高患者生存質(zhì)量至關(guān)重要〔4〕。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其治療多強(qiáng)調(diào)以降糖和降壓為基礎(chǔ)的綜合治療原則，注重規(guī)律隨訪和適時(shí)轉(zhuǎn)診在DKD預(yù)后中的作用〔5〕。盡管血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和(或)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)的應(yīng)用給DKD治療帶來希望，但仍有約40%的患者存在醛固酮逃逸現(xiàn)象，仍不能有效逆轉(zhuǎn)DKD向ESRD的發(fā)展進(jìn)程〔6〕。研究〔7〕證實(shí)中醫(yī)藥在DKD治療中，既能有效調(diào)節(jié)血壓、血糖，還可改善腎功能，減輕蛋白尿，且毒副作用較少，可發(fā)揮整體治療優(yōu)勢。本文擬分析清熱化濕堅(jiān)陰法治療濕熱困脾、陰津耗傷型DKD的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取 2016年1月至2018年 12月銀川市中醫(yī)醫(yī)院門診或住院符合納入標(biāo)準(zhǔn)的DKD患者74例，其中男39例，女35例，年齡40～75歲，平均(54.09±8.58)歲。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組37例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)〔8〕；DKD診斷符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)〔9〕；DKD分期參照Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)〔10〕,將DKD分為5期，第Ⅲ期為早期DKD期，近3～6個(gè)月內(nèi)3次尿檢中，有2次24 h尿白蛋白排泄率(UAER)20～200 μg/min或30～300 mg/24 h，預(yù)估腎小球?yàn)V過率(eGFR)低于正常，血壓輕度升高或行腎臟穿刺活檢可見腎小球基底膜增厚及系膜增寬。中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病濕熱困脾、陰津耗傷證辨證標(biāo)準(zhǔn)參照2011年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)頒布的《糖尿病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》〔11〕。主癥：脘腹痞滿，頭身困重，咽干口燥，倦怠乏力；兼癥：心胸?zé)?，五心煩熱，溲赤便秘；舌脈象：舌紅少津，苔黃膩或花剝，脈滑數(shù)或細(xì)數(shù)。符合2項(xiàng)及以上主癥，2項(xiàng)及以上兼癥及舌脈象，則辨證為濕熱困脾、陰津耗傷證。中醫(yī)癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》〔12〕，采用中醫(yī)癥狀積分法，按癥狀輕重分4級(jí)，無癥狀0分，輕度2分，中度4分，重度6分。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者均符合上述DKD中西醫(yī)診斷、分期標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡40～80歲；③近3個(gè)月內(nèi)連續(xù)兩次尿檢，UAER 20～200 μg/min或30～300 mg/24 h，或尿微量白蛋白與肌酐(Scr)比值(UACR)30～300 mg/g；④60≤eGFR<90 ml/(min·1.73 m2)；⑤血壓≤140/90 mmHg；⑥糖化血紅蛋白(HbA1c)≤9%；⑦簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) (1)近1個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒及急性泌尿系感染者；(2)合并嚴(yán)重心、腦、腎及造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病；(3)合并精神疾病者；(4)過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^敏者。

1.5剔除標(biāo)準(zhǔn) (1)GFR迅速下降者；(2)蛋白尿急劇增多或伴腎病綜合征者；(3)血壓急劇增高并持續(xù)不降者；(4)尿沉渣有活動(dòng)性表現(xiàn)者；(5)出現(xiàn)其他系統(tǒng)性疾病癥狀或體征者；(6)患者或家屬要求退出本研究者。

1.6方法 兩組均給予糖尿病健康教育、合理膳食、適量運(yùn)動(dòng)、控制體重、限鹽、控?zé)煛⑿睦砥胶獾壬罘绞街笇?dǎo)，給予二甲雙胍+磺脲類促泌劑或阿卡波糖或胰島素降糖，維持空腹血糖(FPG)水平5～7 mmol/L、餐后2 h血糖(2 h PG)7～10 mmol/L?；颊呔词褂媒祲核?、抗凝藥，根據(jù)血脂水平選擇他汀類調(diào)脂藥。對(duì)照組口服厄貝沙坦片(賽諾菲(杭州)制藥有限公司，規(guī)格：0.15 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20040494)0.15 g，1次/d，療程3個(gè)月。觀察組在此基礎(chǔ)上加用降糖益腎方治療，方藥組成：知母10 g，黃柏10 g，生地10 g，熟地10 g，山茱萸10 g，山藥10 g，女貞子10 g，地膚子15 g，澤蘭10 g，半枝蓮10 g，益母草10 g，魚腥草12 g，納諸藥水煎服，1劑/d，3次/d，飯后溫服。所有患者以4 w為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。

1.7安全性指標(biāo) 兩組治療前后行血、尿、便常規(guī)、心電圖等常規(guī)檢查，記錄血壓〔收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)〕變化，記錄用藥期間不良反應(yīng)。

1.8血清學(xué)指標(biāo) 兩組入組后次日及治療后晨起空腹采取靜脈血8 ml，在3 h內(nèi)利用高速低溫離心機(jī)3 000 r/min離心并分離血清，采用日本7150型全自動(dòng)生化分析儀測定相關(guān)生化學(xué)指標(biāo)，包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、Scr、尿素氮(BUN)。其余血清封裝于EP管內(nèi)，保存于-80℃冰箱，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)嚴(yán)格按照試劑盒說明書測定血清胱抑素(Cys)-C水平。ELISA相關(guān)試劑盒購于南京凱基實(shí)驗(yàn)有限公司。

1.9血糖 FPG、2 h PG使用Life Can One TouchⅡ血糖儀測定，門診患者每周1次，住院患者每日監(jiān)測。治療前后HbA1c采用高效液相色譜法，使用DREW-DS5全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀及試劑盒測定。

1.10療效評(píng)價(jià)指標(biāo) ①臨床癥狀改善：采用中醫(yī)癥狀積分法對(duì)兩組脘腹痞滿，頭身困重，咽干口燥，倦怠乏力，心胸?zé)?，五心煩熱，溲赤便秘，舌紅少津，苔黃膩或花剝，脈滑數(shù)或細(xì)數(shù)等癥狀按照有無及輕重程度進(jìn)行評(píng)分，每周檢測1次，評(píng)價(jià)治療前后癥狀改善情況；②UAER：記錄治療前后24 h尿量，取5 ml置于-20℃冰箱保存，利用放射免疫法測定尿白蛋白濃度，UAER(μg/min)=尿白蛋白濃度(μg/ml)×24 h尿液總量(ml)/60 min×24 h；③eGFR：根據(jù)2006年我國預(yù)估eGFR協(xié)作組制定的改良腎臟飲食修正(MDRD)公式：eGFR=175×Scr-1.234×年齡-0.179×性別，其中男性=1，女性=0.79〔13〕。

1.11療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》以中醫(yī)證候療效為判定標(biāo)準(zhǔn)。①臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%；②顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；③有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分≥30%；④無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚至加重，證候積分減少不足30%?？傆行?(臨床痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.12統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 治療后對(duì)照組總有效率為72.97%，其中臨床痊愈1例(2.70%)、顯效9例(24.32%)、有效17例(45.95%)、無效10例(27.03%)；觀察組總有效率為89.19%，其中臨床痊愈4例(10.81%)、顯效17例(45.95%)、有效12例(32.43%)、無效4例(10.81%)；兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.740，P=0.06)。

2.2兩組臨床癥狀積分比較 對(duì)照組與觀察組治療后臨床癥狀積分〔(11.68±1.94)分、(7.83±2.20)分〕較治療前〔(17.40±2.35)分、(18.01±2.54)分〕均明顯降低(t=5.936、9.577，均P=0.000)，且觀察組較對(duì)照組降低明顯(t=4.150，P=0.001)。

2.3兩組血壓及血清學(xué)指標(biāo)比較 兩組治療前SBP、DBP、Scr、BUN、Cys-C、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組SBP、Cys-C水平降低，觀察組BUN水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后上述指標(biāo)比較無差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血壓及血清學(xué)指標(biāo)比較

與治療前比較:1)P<0.05

2.4兩組血糖水平比較 兩組治療前FPG、2 h PG、HbA1c比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組2 h PG水平明顯降低(P<0.05)，觀察組FPG及HbA1c水平明顯降低(P<0.05)。見表3。

2.5兩組UAER、eFGR、UACR比較 兩組治療前UAER、eFGR、UACR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組UAER、UACR均明顯降低(P<0.05)，觀察組eFGR明顯升高(P<0.05)；且觀察組UAER、UACR明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，eFGR明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組治療前后血糖水平比較

表4 兩組UAER、eFGR、UACR比較

3 討 論

DKD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、代謝、腎血流動(dòng)力學(xué)異常、氧化應(yīng)激、炎癥及細(xì)胞因子等多途徑動(dòng)態(tài)調(diào)控〔14〕。腎臟病理學(xué)是DKD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，典型表現(xiàn)包括腎小球基底膜增厚、系膜增生、K-W結(jié)節(jié)形成等，同時(shí)也包括腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、出球小動(dòng)脈透明變性及腎微血管硬化等輔助指標(biāo)〔15〕。臨床表現(xiàn)隱匿，早期可見持續(xù)性微量白蛋白尿，但難以發(fā)現(xiàn)。隨病情進(jìn)展可見大量蛋白尿、高血壓及進(jìn)行性的腎功能異常。

目前DKD診斷主要依據(jù)出現(xiàn)尿白蛋白和糖尿病視網(wǎng)膜病變〔16〕。尿白蛋白主要以UAER、UACR為評(píng)價(jià)指標(biāo)。研究〔17〕顯示，糖尿病視網(wǎng)膜病變早于DKD發(fā)生，因此美國腎臟病基金會(huì)(NKF)制定的腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)指南(NKF/KDOQI)中將糖尿病視網(wǎng)膜病變也作為DKD診斷依據(jù)之一。治療DKD首重改善不良生活方式，包括合理飲食、控制甜食及高蛋白物質(zhì)攝入、戒煙及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等。藥物治療中以積極控制血糖、血壓為主。研究〔18〕顯示，有效降糖可延緩DKD發(fā)生發(fā)展，故《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》推薦所有DKD患者進(jìn)行合理降糖。同時(shí)，合理降壓也是延緩DKD進(jìn)程的重要策略，對(duì)于伴白蛋白尿的患者血壓應(yīng)控制在130/80 mmHg以下，指南強(qiáng)烈推薦ACEI/ARB類藥物使用。而對(duì)eGFR持續(xù)降低至30 ml/(min·1.73 m2)以下的患者，則應(yīng)盡早行透析治療和腎臟移植。

但在臨床中，一方面世界范圍內(nèi)糖尿病及糖尿病相關(guān)慢性腎臟疾病發(fā)病率居高不下，另一方面DKD是多種機(jī)制參與的復(fù)雜性疾病，臨床中單靶點(diǎn)治療多難以速效，且長期服藥經(jīng)濟(jì)費(fèi)用高，給治療帶來瓶頸。研究〔19〕顯示，早期開展規(guī)范化、系統(tǒng)性的有效預(yù)防、早期診治和疾病管理是延緩DKD發(fā)生發(fā)展的重要措施。目前研究中對(duì)早期DKD采用中西醫(yī)結(jié)合治療，并取得一定進(jìn)展，能有效改善腎功能、延緩疾病進(jìn)程，顯示較好前景。

DKD屬中醫(yī)“消渴”、“水腫”、“關(guān)格”等范疇，早期多因五臟虛損、氣陰耗傷而發(fā)病，病本在腎，病機(jī)呈氣虛/陰虛-氣陰兩虛-陰陽兩虛動(dòng)態(tài)演變，常伴隨水濕、痰濁、瘀血阻滯，屬正虛邪實(shí)之證〔20〕。目前治療多以陰虛燥熱辨證為主。銀川地區(qū)受大氣環(huán)流的影響，全年降水量偏少，氣候較為干燥，DKD患者多以濕熱困脾、陰津耗傷為主，本院胡旭珍主任治療以清熱化濕堅(jiān)陰立法，自擬降糖益腎方加減治療。該方以知柏地黃丸養(yǎng)陰清熱化濕，加女貞子滋養(yǎng)腎陰，加魚腥草、地膚子、半枝蓮以增強(qiáng)清熱除濕之效。久病入絡(luò)，瘀血阻滯，加入益母草、澤蘭以活血化瘀利水滲濕。諸藥合用，共奏養(yǎng)陰清熱化濕之效。

本研究結(jié)果提示降糖益腎方可顯著改善DKD患者臨床癥狀，發(fā)揮整體治療優(yōu)勢。血壓升高是DKD后期最常見的并發(fā)癥狀，本研究顯示應(yīng)用該方患者SBP較治療前顯著降低，雖與對(duì)照組比較無差異，但可降低服用降壓藥的副作用。在對(duì)血糖影響中，應(yīng)用本方后FPG、2 h PG及HbA1c均較治療前降低，作用較單純厄貝沙坦組明顯，考慮與本方化濕清熱、補(bǔ)腎堅(jiān)陰，改善濕熱困脾、陰津耗傷中醫(yī)病機(jī)有關(guān)，而血糖控制可有效延緩DKD進(jìn)程，為本方應(yīng)用提供基礎(chǔ)。同時(shí)在對(duì)血清學(xué)指標(biāo)觀察中，本方對(duì)肝腎功能無影響，提示其安全性尚可。

Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族成員，由機(jī)體有核細(xì)胞恒速分泌，因其可自由通過腎小球基底膜，全部經(jīng)腎小球?yàn)V過，被近曲小管重吸收，且血中濃度不受年齡、性別等因素影響，是較為敏感、準(zhǔn)確反映腎小球早期受損的指標(biāo)，因此被視為早期DKD的特異性指標(biāo)〔21〕。本研究顯示，降糖益腎方能顯著改善GFR，減輕腎功能損傷。腎功能改變是早期DKD的重要表現(xiàn)，而GFR是腎功能的主要指標(biāo)。研究〔22〕顯示，部分糖尿病患者尿白蛋白無異常，但GFR已出現(xiàn)下降表現(xiàn)，提示GFR也可作為DKD早期的評(píng)價(jià)指標(biāo)；本研究結(jié)果與上述結(jié)果一致。DKD中腎小球病變是疾病加重的重要病理改變，而UAER、UACR是反映腎小球?yàn)V過功能的常用指標(biāo)，本研究提示中藥降糖益腎方可顯著改善早期DKD患者腎小球?yàn)V過功能。