韓冰，胡柳楊，姚亞超，曹東林

廣東省第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)部，廣州 510317

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性感染性疾病，可危及機(jī)體多個(gè)器官、系統(tǒng)，根據(jù)2018年世界衛(wèi)生組織全球結(jié)核病報(bào)告[1]，2017年世界新增結(jié)核病例約1 000萬例，控制結(jié)核病發(fā)展是全球尤其是發(fā)展中國家衛(wèi)生系統(tǒng)面臨的重大挑戰(zhàn)。盡管DOTS計(jì)劃對(duì)全球結(jié)核病控制做出了重大貢獻(xiàn)，但糖尿病負(fù)擔(dān)增加、抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)以及耐藥性結(jié)核高發(fā)等限制了世界衛(wèi)生組織提出的“結(jié)束結(jié)核病戰(zhàn)略”的進(jìn)展。一線抗結(jié)核藥物吡嗪酰胺(PZA)有嚴(yán)重的腎功能損害，?？烧T發(fā)高尿酸血癥，在急性腎損傷、慢性腎臟疾病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和代謝綜合征等發(fā)病機(jī)制中起重要作用[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)，藥物不良反應(yīng)在TB-DM患者中似乎更常見，血尿酸升高是糖尿病患者病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，血尿酸水平每增加0.1 mmol/L可使糖尿病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加9%[3]。2018年7月～2019年7月，我們選取TB-DM患者和單純結(jié)核病患者各90例，分別觀察其應(yīng)用PZA治療前后高尿酸血癥及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)癥狀發(fā)病率，旨在為臨床上結(jié)核病治療的合理用藥和早期監(jiān)測(cè)相關(guān)并發(fā)癥提供重要依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 TB-DM患者90例(觀察組)，男55例，女35例；年齡(49.5±16.9)歲；空腹血糖(11.50 ± 1.93)mmol/L。同期收治的單純結(jié)核病患者90例(對(duì)照組)，男47例，女43例；年齡(47.1±15.3)歲；空腹血糖(4.98±0.66)mmol/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入組病例均有完整的臨床資料，糖尿病及結(jié)核病診斷參照《中國2型糖尿病防治指南》(2017年版)、《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)WS288-2017》[4,5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在心、肺、腎等重要器官功能障礙及病歷資料缺失者。兩組一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受檢者均已知情同意。

1.2 治療方法 兩組患者均口服異煙肼(0.3 g/d，1次/d)+利福平(0.45 g/d，1次/d)+乙胺丁醇(HRE，0.75 g/d，1次/d)三聯(lián)抗結(jié)核治療，于HRE三聯(lián)抗結(jié)核治療1周后檢測(cè)患者血尿酸水平。隨后兩組患者均加用PZA(0.5 g/d，3次/d)進(jìn)行HRZE四聯(lián)抗結(jié)核治療，于加用PZA后1周內(nèi)檢測(cè)血尿酸及空腹血糖水平，出現(xiàn)尿酸升高后則每3天復(fù)查1次腎功能。治療期間嚴(yán)禁高嘌呤飲食。

1.3 高尿酸血癥、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎判定標(biāo)準(zhǔn) ①血尿酸[6]正常值：男性≤420 μmoL/L，女性≤360 μmoL/L；輕度高尿酸血癥：正常值<血尿酸值≤540 μmoL/L，中重度高尿酸血癥：血尿酸值>540 μmoL/L，高尿酸血癥：血尿酸值>正常值。②高尿酸血癥患者出現(xiàn)第一跖趾關(guān)節(jié)和/或踝膝關(guān)節(jié)等受累關(guān)節(jié)紅腫熱痛或壓痛即定義為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)癥狀。

2 結(jié)果

2.1 兩組血尿酸水平比較 兩組PZA治療前后血尿酸水平比較見表1。觀察組PZA治療后發(fā)生高尿酸血癥63例(70.00%)，高尿酸血癥發(fā)生時(shí)間(6.8±2.2)d；對(duì)照組分別為31例(34.44%)和(12.6±2.9)；兩組比較，P均<0.05。兩組PZA治療后血尿酸水平正常、輕度高尿酸血癥、中重度高尿酸血癥者空腹血糖水平比較見表2。

表1 兩組治療前后血尿酸水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05。

表2 兩組治療后血尿酸水平正常、輕度高尿酸血癥、中重度高尿酸血癥者空腹血糖水平比較

注.與輕中度高尿酸血癥者比較，△P<0.05；與重度高尿酸血癥者比較，#P<0.05。

2.2 兩組痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎比較 觀察組及對(duì)照組治療后痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎分別為11例(12.22%)、3例(3.33)%，持續(xù)時(shí)間分別為(17.1±1.7)、(9.3±0.6)d，兩組比較，P均<0.05。

3 討論

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)[7]，2017年全球糖尿病成年患者已達(dá)4.51億，能夠引起免疫抑制的糖尿病被認(rèn)為是結(jié)核病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。TB-DM雙重負(fù)擔(dān)是一個(gè)公認(rèn)的全球性問題，兩者之間存在不健康的惡性循環(huán)關(guān)系，結(jié)核分枝桿菌感染往往會(huì)使血糖控制不佳，而控制不善的血糖反過來又會(huì)加重感染的程度，兩種疾病相互影響，常表現(xiàn)為病情遷延、誘發(fā)耐藥性、預(yù)后差等[8]。目前，臨床上常用的治療方法為HRZE四聯(lián)抗結(jié)核+降糖治療，然而各種抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)往往會(huì)加大治療難度，是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的重要因素。相關(guān)研究對(duì)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)在中國的發(fā)生情況進(jìn)行了評(píng)估[9]，結(jié)果顯示長期應(yīng)用PZA所致的高尿酸血癥是最常見的不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)痛風(fēng)等相關(guān)臨床表現(xiàn)，發(fā)病率遠(yuǎn)高于肝毒性、聽力障礙等。文獻(xiàn)[10]報(bào)道，經(jīng)PZA抗結(jié)核治療的患者高尿酸血癥發(fā)病率比沒有服用抗結(jié)核藥物治療的對(duì)照組人群高45.8%。而TB-DM患者經(jīng)PZA治療后高尿酸血癥及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率進(jìn)一步提高，病程相較于單純肺結(jié)核患者而言更顯遷延不愈[11]。

PZA通過滲透入吞噬細(xì)胞后進(jìn)入結(jié)核桿菌菌體內(nèi)，菌體內(nèi)的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用。然而，吡嗪酸可刺激促進(jìn)尿酸鹽重吸收的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1，同時(shí)抑制與尿酸鹽分泌相關(guān)的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，通過影響腎尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)升高血尿酸水平，促進(jìn)高尿酸血癥的發(fā)生[12,13]。研究發(fā)現(xiàn)，PZA藥物不良反應(yīng)于TB-DM患者更為顯著。除PZA本身的藥物毒性外，TB-DM患者并發(fā)血尿酸水平升高及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)癥狀風(fēng)險(xiǎn)增高的原因主要包括以下幾個(gè)方面。首先，這種現(xiàn)象的出現(xiàn)與糖尿病患者并發(fā)廣泛的微血管病變密切相關(guān)，微血管病變導(dǎo)致組織缺氧使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，結(jié)核分枝桿菌感染可加劇氧化應(yīng)激損傷，TB-DM患者血漿中的抗氧化劑-超氧化物歧化酶(SOD)含量明顯降低，此時(shí)作為水溶性抗氧化劑的尿酸可代償性增多。并且，2型糖尿病患者因胰島素抵抗而過量合成的胰島素可刺激與尿酸分泌和重吸收相關(guān)的H+-Na+離子交換系統(tǒng)，增加H+分泌和尿酸、鈉鹽的重吸收，從而進(jìn)一步升高血尿酸水平。除此之外，TB-DM患者存在的慢性高血糖導(dǎo)致腎臟處于長期受損狀態(tài)，使腎血流量減少，尿酸排泄下降。人類腎臟是藥物代謝和廢物排泄的主要場(chǎng)所，腎功能損傷還可導(dǎo)致PZA代謝速度減慢、半衰期延長，藥物本身毒性合并糖尿病等原發(fā)病的影響無疑會(huì)使血尿酸水平升高更快。另一方面，胰島素抵抗與血尿酸升高之間存在相互影響、相互促進(jìn)的關(guān)系，糖尿病既是高尿酸血癥的原因也是高尿酸血癥的結(jié)果。糖尿病可通過上述多種機(jī)制誘發(fā)高尿酸血癥；而高尿酸血癥又可通過氧化-應(yīng)激激活炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)NO生物活性降低而出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙，NO介導(dǎo)的血管收縮反應(yīng)減少使骨骼肌血糖吸收受損，繼而出現(xiàn)胰島素抵抗。兩種疾病互為因果，病程遷延。尿酸鹽大量積聚促使痛風(fēng)石形成，關(guān)節(jié)癥狀發(fā)病率增高并且恢復(fù)緩慢。本文結(jié)果顯示，TB-DM患者經(jīng)PZA抗結(jié)核治療后高尿酸血癥和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)癥狀的發(fā)病率及嚴(yán)重程度顯著高于單純結(jié)核病患者，與目前國內(nèi)外的研究成果相一致。