張建花

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，甘肅 蘭州 730030）

肝臟是人體最大的代謝器官，擔(dān)負(fù)著人體極重要的生理功能，參與多種物質(zhì)代謝及凝血因子的合成。而肝炎病毒、細(xì)菌或寄生蟲等會(huì)導(dǎo)致生物性肝損傷，藥物、工業(yè)毒物或乙醇等會(huì)導(dǎo)致化學(xué)性肝損傷，從而使肝臟功能部分甚至全部喪失[1]。其中，藥物、乙醇等導(dǎo)致的化學(xué)性肝損傷最為嚴(yán)重，直接肝臟毒性和不良性免疫反應(yīng)是其主要的兩條途經(jīng)。近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高以及對(duì)藥物的過(guò)度依賴，肝損傷的發(fā)病率逐年增加。對(duì)于肝損傷患者，如果未進(jìn)行及時(shí)、有效的治療，往往會(huì)導(dǎo)致肝纖維化，最終導(dǎo)致肝臟的衰竭壞死[2,3]。因此，如何維持肝損傷后肝臟內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)以及肝細(xì)胞的再生代償能力，進(jìn)而提高損傷后肝臟恢復(fù)效果已成為當(dāng)今醫(yī)藥界急需解決的難點(diǎn)及主要熱點(diǎn)。

目前研究認(rèn)為，肝損傷修復(fù)關(guān)聯(lián)到多種信號(hào)通路，而中藥因多成分、多通路、多靶點(diǎn)共同作用的特點(diǎn)，被廣泛認(rèn)為在治療肝損傷方面具有較大優(yōu)勢(shì)及廣闊前景[4]。當(dāng)前，中藥及由中藥制備的各類保肝類中成藥或化學(xué)藥品已在臨床被廣泛使用，同時(shí)大量的最新研究正在開展。本文試對(duì)近10年來(lái)肝損傷修復(fù)相關(guān)的信號(hào)通路及中藥的肝損傷保護(hù)作用最新研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以期為中藥保肝藥物研發(fā)及臨床應(yīng)用提供一定參考。

1 肝損傷修復(fù)信號(hào)通路

1.1 NF/κB 信號(hào)通路

急性肝損傷（acute liver injury，ALI）是一個(gè)多步驟、多環(huán)節(jié)的生理調(diào)控過(guò)程，下丘腦核轉(zhuǎn)錄因子（NF/κB）信號(hào)通路是與ALI密切相關(guān)對(duì)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，是ALI引發(fā)機(jī)制中一個(gè)重要的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)[5]。NF/κB能夠多向調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、介導(dǎo)炎性因子在細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞間的相互表達(dá)，同時(shí)在免疫反應(yīng)中起到了調(diào)控免疫基因表達(dá)的作用。在正常機(jī)體內(nèi)，其與細(xì)胞漿內(nèi)的 NF/κB 抑制蛋白（IκB）結(jié)合，從而呈現(xiàn)出非活化的狀態(tài)，但在炎癥細(xì)胞因子、紫外線、病毒、氧化劑等刺激下會(huì)被激活，導(dǎo)致其與IκB解離，隨即進(jìn)入肝臟細(xì)胞核內(nèi)并與特異啟動(dòng)子結(jié)合，起到調(diào)控基因表達(dá)的作用[6]。當(dāng)肝臟損傷時(shí)，腫瘤壞死因子 α（TNF-α）可以活化 NF/κB 而誘導(dǎo) NF/κB 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，激活一連串細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)，促使肝細(xì)胞凋亡和壞死。TNF-α、白介素-6（IL-6）、IL-1β 等促炎性細(xì)胞因子是炎癥因子表達(dá)被激活重要指標(biāo)，可以與其他促炎因子共同促進(jìn)NO、花生四烯酸代謝產(chǎn)物及組胺等的產(chǎn)生，并互相作用增強(qiáng)正反饋調(diào)節(jié)效應(yīng)，加重炎癥損害，造成肝細(xì)胞的大面積壞死[7]。

1.2 Hh信號(hào)通路

Hedgehog（Hh）信號(hào)通路是一條高度保守的胚胎形成素信號(hào)通路，與肝臟損傷修復(fù)過(guò)程密切相關(guān)。Hh信號(hào)通路的激活主要參與了肝臟細(xì)胞增殖、凋亡，肌成纖維細(xì)胞的活化、聚集與修復(fù)，相關(guān)的炎癥反應(yīng)及血管新生、改建等。通過(guò)對(duì)Hh信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，可以明顯抑制肌成纖維細(xì)胞的聚集及膠原纖維的過(guò)度沉積，達(dá)到改善肝纖維化、肝硬化目的[8]。在非酒精性脂肪性肝纖維化進(jìn)程中，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積引起了肝細(xì)胞損傷及死亡，而死亡的肝細(xì)胞導(dǎo)致了肝臟Hh配體表達(dá)增多，激活Hh信號(hào)通路，繼而產(chǎn)生了更多的配體[9]。研究表明，Hh配體的表達(dá)在不同因素引起的肝纖維化過(guò)程中存在差異。在肝切除造成的肝損傷修復(fù)中，Hh信號(hào)通路激活表現(xiàn)為Shh和Ihh兩種配體均明顯增多；而在膽汁性肝硬化過(guò)程中，主要表現(xiàn)為膽管細(xì)胞中Ihh配體表達(dá)增高；在非酒精性脂肪性肝纖維化進(jìn)程中，則主要表現(xiàn)為Shh配體的高表達(dá)[10]。

1.3 STAT3信號(hào)通路

近年研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子3（STAT3）的激活在肝損傷后的修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，能夠通過(guò)促進(jìn)肝細(xì)胞增殖而加快損傷肝臟修復(fù)速度，通過(guò)調(diào)節(jié)糖類及脂質(zhì)代謝而維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[11]。通過(guò)激活肝保護(hù)性急性期蛋白表達(dá)，增強(qiáng)肝臟對(duì)細(xì)菌感染、化學(xué)物質(zhì)及藥物導(dǎo)致的ALI的對(duì)抗能力。STAT3在保護(hù)肝損傷的重要作用，包括促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，維持肝臟糖脂代謝穩(wěn)定及增強(qiáng)肝臟受損后的保護(hù)性急性期反應(yīng)[12]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，STAT3具有顯著的抗肝細(xì)胞凋亡和促有絲分裂作用，能夠上調(diào)細(xì)胞存活及細(xì)胞增殖的相關(guān)基因表達(dá)。隨后研究發(fā)現(xiàn)，STAT3在肝臟中可以被IL-6、白血病抑制因子（LIF）、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）等激活，此外肝炎病毒也能激活肝臟中STAT3的磷酸化，進(jìn)而將胞外信號(hào)分子傳入細(xì)胞核中激活或抑制相關(guān)基因表達(dá)[13]。

1.4 JAK/STAT信號(hào)通路

JAK/STAT信號(hào)通路主要由酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和信號(hào)傳遞與轉(zhuǎn)錄激活因子STAT組成。該通路能將信號(hào)快速?gòu)哪鲗?dǎo)到核，廣泛參與肝細(xì)胞增殖、分化、凋亡、炎癥、腫瘤等多種生理、病理過(guò)程[14]。JAK/STAT通路中，配體與受體α（或/和β）亞基結(jié)合，形成活化的α、β二聚體或 α、β、γ三聚體，JAK與受體胞質(zhì)部分膜旁區(qū)Box 1結(jié)合，催化受體C端酪氨酸殘基磷酸化，形成磷酸化酪氨酸位點(diǎn)進(jìn)而激活STAT磷酸化；STAT借助自身的SH2結(jié)構(gòu)和磷酸化酪氨酸殘基形成互補(bǔ)的活性二聚體；活化的STAT二聚體由胞質(zhì)向核內(nèi)轉(zhuǎn)位，與DNA特定序列結(jié)合，調(diào)控基因表達(dá)；STAT與DNA結(jié)合還需自身一些絲氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化，可能由有絲分裂原激活的蛋白激酶參與磷酸化[15]。通過(guò)上述機(jī)制，JAK/STAT通路在肝缺血再灌注損傷、脂肪肝、病毒性肝炎、肝纖維化、肝衰竭、肝癌等各類肝損傷的修復(fù)中發(fā)揮著重要作用。

1.5 PI3K/Akt信號(hào)通路

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B （PI3K/Akt）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是經(jīng)典的調(diào)控細(xì)胞分化、促細(xì)胞存活、抗細(xì)胞凋亡的通路[16]。PI3K作為重要的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶，是由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110等2個(gè)結(jié)合位點(diǎn)構(gòu)成的異二聚體蛋白。當(dāng)與具有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性的膜受體和非膜受體等細(xì)胞外刺激信號(hào)分子作用后，能磷酸化p85的SH2結(jié)構(gòu)域的相應(yīng)位點(diǎn)，使調(diào)節(jié)亞基p85對(duì)催化亞基p110的抑制相應(yīng)解除，從而使PI3K激活[17]。而激活后的PI3K可活化其下游的Akt磷酸化，進(jìn)一步調(diào)節(jié)其下游的p70激酶、糖原合成酶激酶3（GSK3）而使肝星狀細(xì)胞（HSC）活化，促進(jìn)肝臟纖維化的進(jìn)展性加重[18]。總而言之，PI3K/Akt通路在活化HSC、促進(jìn)肝臟細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）形成、促進(jìn)膠原合成、促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要意義。

1.6 Nrf2/ARE信號(hào)通路

Nrf2/ARE信號(hào)通路的激活在防治病毒性肝炎、酒精性和非酒精性肝炎、膽汁淤積型肝損傷、肝纖維化、肝癌等肝臟疾病中起著重要作用。核核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）作為一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，被氧化應(yīng)激或親電物質(zhì)激活后，能夠與抗氧化反應(yīng)元件（ARE）相互作用[19]。Nrf2在肝臟中高度表達(dá)，其基因區(qū)域含有NEH 1-6共6個(gè)功能區(qū)。當(dāng)Nrf2活化后，NEH1能與小Maf蛋白形成異源二聚體，后者可與ARE結(jié)合來(lái)激活下游基因。當(dāng)受到氧化應(yīng)激因子或親電物質(zhì)刺激后，活化的Nrf2從胞漿轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核中，進(jìn)而與ARE結(jié)合，誘導(dǎo)一系列解毒酶、生物轉(zhuǎn)化酶、外源性物質(zhì)外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，增加機(jī)體的抗氧化能力且加速機(jī)體毒物的外排[20]。Nrf2是目前防治肝臟疾病中新的潛在靶點(diǎn)，并且以本信號(hào)通路為靶點(diǎn)的新藥正在研發(fā)。

1.7 TGF-β/Smad信號(hào)通路

體外細(xì)胞研究和體內(nèi)物模型研究均表明，TGF-β/Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路與肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。HSC、Kupffer細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞等均可以分泌TGF-β。而TGF-β1是促進(jìn)肝纖維化形成過(guò)程中主要細(xì)胞，HSC的增殖和產(chǎn)生ECM，形成肝纖維化，破壞肝組織結(jié)構(gòu)乃至形成肝硬化[18]。研究表明，HSC受TGF-β1激活后其移動(dòng)能力增加4.1倍，而HSC移動(dòng)更促進(jìn)了肝纖維化形成的程度和范圍。TGF-β/Smad信號(hào)通路主要通過(guò)受體絲氨酸/酪氨酸激酶途徑及胞內(nèi)的Smad蛋白途徑，后者是介導(dǎo)TGF-β信號(hào)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)的最主要途徑；TGF-β1必須通過(guò)其特異的膜受體結(jié)合后，生物信息才能通過(guò)Smad蛋白信號(hào)傳遞途徑下傳，激活靶細(xì)胞來(lái)發(fā)揮生物效應(yīng)[21]。因此，阻斷TGF-β/Smad信號(hào)傳導(dǎo)，不僅具有抗肝纖維化的作用，而且在ALI發(fā)生時(shí)可促肝細(xì)胞增殖。

2 中藥對(duì)肝損傷的防治作用

2.1 中藥活性成分

2.1.1 黃酮類成分

陳芝蕓等[22]研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量胡柚皮黃酮均能顯著降低非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）小鼠肝組織的活動(dòng)度積分、TG水平、血清AST，升高肝組織SIRT1、PGC-1α、MnSOD mRNA 和蛋白表達(dá)， 減少8-OHdG表達(dá)和MDA含量，說(shuō)明其能通過(guò)調(diào)節(jié)SIRT1/PGC-1α信號(hào)通路，增強(qiáng)肝臟抗氧化能力，減少脂肪酸代謝過(guò)程中活性氧的損傷，防治NAFLD的發(fā)生發(fā)展。楊靜博等[23]研究發(fā)現(xiàn)，槐米中蘆丁能夠調(diào)節(jié)糖尿病db/小鼠的胰島素信號(hào)通路相關(guān)蛋白Ins R-β、Akt（Ser473）、Akt（Thr308）表達(dá)，減輕小鼠的肝損傷。

2.1.2 皂苷類成分

崔偉偉等[24]研究發(fā)現(xiàn)，白首烏C-21甾體總苷對(duì)肝損傷有較好的預(yù)防作用，通過(guò)減輕OS發(fā)揮保肝作用，其機(jī)制與提高細(xì)胞SOD活性、降低MDA水平，抑制NF/κB通路激活，下調(diào)iNOS和COX-2蛋白表達(dá)有關(guān)。羅漢果醇是羅漢果皂苷的苷元，黃琰菁等[25]等發(fā)現(xiàn)其能夠通過(guò)激活肝細(xì)胞癌HepG2中AMPK信號(hào)通路相關(guān)因子SREBP-1c、FASN的表達(dá)而抑制脂肪酸合成，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)脂代謝的作用。

2.1.3 生物堿類成分

黃秀昆等[26]研究發(fā)現(xiàn)，老鼠簕生物堿A能夠使肝纖維化大鼠體質(zhì)量增加，降低肝臟指數(shù)及肝組織中 ALT、AST 活性， 顯著抑制 p-PI3K、p-Akt、p-m TOR、p-p70S6K蛋白表達(dá)，證實(shí)其保護(hù)肝纖維化的機(jī)制可能與抑制PI3K/Akt/mTOR/p70S6K信號(hào)通路有關(guān)。吳鵬等[27]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可降低肝纖維化指標(biāo)，改善肝纖維化形態(tài)學(xué)異常，降低Notch3、Hes1、α-SMA mRNA及蛋白表達(dá)，其機(jī)制可能與下調(diào)Notch3/Hes1信號(hào)通路表達(dá)有關(guān)。嚴(yán)棟梁等[28]發(fā)現(xiàn)，不同劑量川芎嗪能使肝纖維化小鼠IL-6 mRNA和IL-1β mRNA表達(dá)水平均降低，IL-10 mRNA表達(dá)水平升高，且與劑量呈相關(guān)性；使p-JAK2、p-STAT3蛋白表達(dá)均降低，也與呈劑量相關(guān)性，表明川芎嗪可能通過(guò)JAK2/STAT3信號(hào)通路及炎性因子IL-6、IL-1β、IL-10對(duì)肝纖維化產(chǎn)生保護(hù)作用。

2.1.4 蒽醌類成分

鳳玲等[29]研究表明，大黃素可通過(guò)NF/κB信號(hào)通路降低急性肝衰竭大鼠血清中肝功能酶和炎癥因子含量，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)，從而改善急性肝衰竭癥狀。吳艷艷等[30]研究蘆薈大黃素和吡喹酮的聯(lián)合治療對(duì)血吸蟲肝纖維化小鼠TGF-β/Smad通路的影響，發(fā)現(xiàn)蘆薈大黃素治療后血吸蟲肝纖維化程度減輕，肝組織中Smad2 mRNA、TGF-β1、TIMP-1、Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原的表達(dá)降低，Smad7 mRNA表達(dá)增高，證實(shí)蘆薈大黃素可通過(guò)TGF-β/Smad通路發(fā)揮抗肝纖維化作用。

2.1.5 酚酸類成分

Li Zheng等[31]研究結(jié)果表明，迷迭香酸可以抗ALI，使血清中 AST、ALT 下降，使 NF/κB、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK1/2）、p38蛋白表達(dá)、組織髓過(guò)氧化物酶（MPO）及谷胱甘肽依賴性過(guò)氧化物酶（GSHPX）含量升高，并且促進(jìn)Nrf2轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中，上調(diào)血紅素加氧酶1（HO-1）、谷氨酸半胱氨酸連接酶催化 （GCLC）、谷氨酸半胱氨酸連接酶修飾劑（GCLM）及醌氧化還原酶（NQO1），其機(jī)制是通過(guò)抑制MAPKs/NF/κB及激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。許希燕等[32]研究表明，阿魏酸能增強(qiáng)大鼠脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)HSC中TGF-β1表達(dá)的下調(diào)作用，進(jìn)而導(dǎo)致下游p-Smad2/3活性下降及Smad7表達(dá)升高，從而參與促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡。丹酚酸A、B均是丹參中的有效水溶性酚酸類成分。宋復(fù)興等[33]發(fā)現(xiàn)，丹酚酸A可通過(guò)調(diào)節(jié)NF/κB/IκBα信號(hào)通路發(fā)揮抗肝纖維化作用；而林雪茹[34]等則發(fā)現(xiàn)丹酚酸B可通過(guò)增強(qiáng)pSmad3C/p21介導(dǎo)的抑癌信號(hào)，減弱pSmad3L/PAI-1介導(dǎo)的促癌信號(hào)，阻礙小鼠肝纖維化-肝癌進(jìn)展。

2.1.6 萜類成分

Chen Shao-Ru等[35]研究證實(shí)，穿心蓮內(nèi)酯衍生物能有效抑制STAT3的磷酸化和二聚化，在體內(nèi)顯著改善ALI，減輕理?yè)p傷，促進(jìn)肝增殖和STAT3活化；抑制STAT3通路下游的α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）和血清促炎細(xì)胞因子的表達(dá)升高，因此認(rèn)為其可調(diào)節(jié)STAT3通路而作為治療肝損傷的潛在藥物。謝長(zhǎng)好等[36]研究表明，芍藥苷能顯著降低肝組織中RIP140、TLR4、p-NF/κBp65、NF/κBp65 蛋白水平，說(shuō)明芍藥苷通過(guò)抑制NF/κB信號(hào)通路對(duì)狼瘡小鼠肝臟損傷起到保護(hù)作用。白果內(nèi)酯是從銀杏葉中提取的一種倍半萜類化合物，董志超等[37]等研究表明其能通過(guò)抑制TLR4/TAK1/NF/κB通路激活，減輕非酒精性脂肪肝炎大鼠肝纖維化程度。莪術(shù)醇是莪術(shù)中的倍半萜類化合物，鄭洋[38]等發(fā)現(xiàn)其能通過(guò)抑制Rho-ROCK信號(hào)通路達(dá)到抗肝纖維化的效果。

2.1.7 多糖類成分

張可鋒等[39]研究發(fā)現(xiàn)，狗肝菜多糖能顯著降低肝纖維化大鼠肝組織HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C及血清Hyp、NO含量，并能降低肝組織p-JNK、p-ERK、pp38蛋白表達(dá)，Masson染色結(jié)果與之呈一致性，表明狗肝菜多糖可通過(guò)MAPK通路抑制或緩解肝纖維化進(jìn)程。王榮等[40]研究表明，五味子多糖可抑制大鼠肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善炎癥對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用，其作用機(jī)制可能與下調(diào)Traf3/NF-B信號(hào)通路活化有關(guān)。

2.2 中藥提取物或有效部位

杜斌等[41]研究發(fā)現(xiàn)，合歡皮乙醇提取物正丁醇相可通過(guò)減少NF/κB p65的活化而抑制IL-6和TNF-α炎性細(xì)胞因子的過(guò)度釋放，以及調(diào)控Bcl-2和Bax蛋白的表達(dá)減輕肝細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮對(duì)肝臟的保護(hù)作用。徐濤等[42]研究發(fā)現(xiàn)，夏枯草總?cè)撇粌H能降低肝纖維化大鼠 ALT、AST、HA、CⅣ、PCⅢ、Hyp水平，改善肝臟病變程度，降低MDA水平，增強(qiáng)SOD及GSH-Px活性，還可抑制肝組織中α-SMA、Procollagen I、Smad2、Smad3 及 p-ERK 表達(dá)，升高Smad7表達(dá)，其機(jī)制可能與調(diào)控TGF-β1/Smad信號(hào)通路有關(guān)。

2.3 中成藥

小柴胡制劑具有顯著的抗炎、保肝、解熱鎮(zhèn)痛等作用，在臨床上廣泛用于治療慢性乙型肝炎、肝纖維化、預(yù)防肝癌等。賈為壹[43]等研究小柴胡顆粒對(duì)硫代乙酰胺（TAA）致ALI的治療作用，發(fā)現(xiàn)小柴胡顆粒各劑量能夠明顯降低ALT、AST、MDA水平，升高T-SOD活性，使肝臟病變范圍與嚴(yán)重程度均有不同程度改善， 肝臟組織 Nrf2、Keap1、NQO1、HO-1、GCLC、GCLM的mRNA及蛋白表達(dá)水平均明顯升高，因此小柴胡顆?？赡芡ㄟ^(guò)上調(diào)Nrf2信號(hào)通路上下游分子表達(dá)治療ALI。胡娜等[44]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)，芪苓益肝顆粒的主要有效成分為三萜類和黃酮類，其作用靶點(diǎn)多與肝細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)展和有絲分裂等環(huán)節(jié)有關(guān)。陸海英等[45]發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸能顯著降低 FBG、TG，降低NF/κB p65、MCP-1 和 VCAM-1 蛋白表達(dá)， 升高SIRT6蛋白表達(dá)，改善小鼠肝組織的肝細(xì)胞脂肪變性及炎細(xì)胞浸潤(rùn)，表明其機(jī)制與調(diào)節(jié)血脂代謝及抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。孫海濤等[46]研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量鱉甲煎丸均能不同程度降低肝纖維化，降低血清ALT、AST 含量及 MDA、HYP、TGF-β1、CTGF、TNF-α、VEGF水平，升高SOD水平，降低肝組織中βcatenin、p-GSK-3β和p-AKT蛋白表達(dá)，說(shuō)明鱉甲煎丸能夠顯著減輕肝纖維化的程度，其機(jī)制與抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的活化、減少其下游靶基因的表達(dá)水平有關(guān)；該研究組同時(shí)研究表明[47]，鱉甲煎丸抗肝纖維化與阻斷NF/κB信號(hào)通路有關(guān)。

2.4 中藥復(fù)方湯劑

Zou Cuiyun等[48]研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯能夠下調(diào)石斑魚肝臟中與脂肪形成有關(guān)的基因（G6PD、DGAT2、ME1）表達(dá)，并上調(diào)與脂解相關(guān)的基因（ATGL、PPARα、LPL）表達(dá)，并改善肝損傷病理改變；以劑量依賴性方式下調(diào)caspase-3、caspase-9及p53 mRNA的表達(dá)，上調(diào)抗氧化劑相關(guān)基因CAT、Mn-SOD的mRNA表達(dá)，表明小柴胡湯能有效減少肝臟脂質(zhì)蓄積，增強(qiáng)抗氧化能力。肖政華等[49]研究結(jié)果表明，扶肝化纖湯能夠抑制TGF-β1誘導(dǎo)的HSC-T6細(xì)胞的活化增殖，通過(guò)影響TGF-β1/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮抗肝纖維化作用；該研究組同時(shí)發(fā)現(xiàn)[50]，扶肝化纖湯夠調(diào)控p-JNK、p-ERK、p-p38蛋白表達(dá)，抑制MAPK信號(hào)通路的活化。吳家揚(yáng)等[51]研究發(fā)現(xiàn)，三黃茵赤湯可能通過(guò)調(diào)控HMGB1/TLR4/NF/κB信號(hào)通路，減輕細(xì)胞炎癥反應(yīng)，抑制細(xì)胞凋亡達(dá)到防治ALI的作用，HMGB1可能成為防治急性肝損傷的新靶點(diǎn)。耿昊等[52]探討了肝豆湯對(duì)銅負(fù)荷大鼠肝臟中分泌型糖蛋白（Wnt）/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路的調(diào)控作用及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)肝豆湯可通過(guò)促進(jìn)過(guò)量銅排出，減輕高銅誘導(dǎo)的肝臟損傷，并通過(guò)激活肝臟Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)損傷的肝組織代償性自愈，以達(dá)到減輕高銅誘導(dǎo)OS損傷的治療效果。戴琦等[53,54]發(fā)現(xiàn)益氣活血利水湯對(duì)肝纖維化的防治作用與激活肝臟Wnt/β-catenin及Necdin-Wnt信號(hào)通路及有關(guān)。

3 結(jié)語(yǔ)

目前治療肝損傷的方法包括肝移植、西藥治療、中藥治療等。其中，肝移植療法存在肝臟供源不足、抗宿主病治療難度大、并發(fā)癥多、病死率高及價(jià)格昂貴等諸多問(wèn)題；西藥治療效果明顯，但同時(shí)存在不良反應(yīng)與毒副作用較大、價(jià)格普遍較貴等問(wèn)題。雖然目前中藥治療仍存在一定缺陷，但其多成分、多通路、多靶點(diǎn)及毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，已成為保肝治療的熱點(diǎn)而備受關(guān)注。

當(dāng)前，由中藥開發(fā)出的保肝藥物廣泛用于臨床治療，并發(fā)揮著不可替代的作用，如甘草甜素片、復(fù)方甘草甜素片、復(fù)方甘草酸苷膠囊（片）、甘草酸二銨腸溶膠囊、水飛薊素膠囊（片）、復(fù)方甘草酸苷注射液、茵梔黃注射液等。另一方面，中醫(yī)臨床也有許多保肝治療的經(jīng)典方劑，如茵陳大黃湯、茵陳四黃湯、小柴胡湯、茵陳蒿湯等，而大黃、甘草、梔子、黃芩、茵陳、龍膽草等是具有明確保肝作用的中藥材。

本文系統(tǒng)綜述了肝損傷修復(fù)相關(guān)的 NF/κB、Hh、STAT3、JAK/STAT、PI3K/Akt、Nrf2/ARE 及 TGF-β/Smad等信號(hào)通路，以及中藥活性成分、提取物、有效部位、中成藥、復(fù)方湯劑等通過(guò)相關(guān)信號(hào)通路保護(hù)肝損傷的作用。文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，中藥及其活性成分可影響多個(gè)信號(hào)通路，通過(guò)多成分、多通路、多靶點(diǎn)發(fā)揮綜合作用，具有改善肝臟功能、抗病毒、抗炎、增強(qiáng)肝臟解毒功能、抗肝纖維化、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、減輕及修復(fù)肝細(xì)胞損傷、改善肝細(xì)胞代謝、降低轉(zhuǎn)氨酶等明確作用，在保肝治療具有廣闊的前景。