李 清，鄧小艷，蔣 能

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院， 廣西 南寧 532001；2 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院廣西，廣西 南寧 530021)

藥物化學(xué)是藥學(xué)領(lǐng)域重要的帶頭學(xué)科，也是藥學(xué)專業(yè)知識框架不可或缺的基石，藥物化學(xué)實驗是藥物化學(xué)理論體系的核心內(nèi)容之一[1]。藥物化學(xué)實驗主要以藥物的制備為學(xué)習(xí)掌握的重點，但是藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)多且無規(guī)律，合成方法路線繁雜，實驗過程影響因素多，合成試劑毒性大。這使得藥物化學(xué)實驗難度大，實施過程受到多種條件限制[2]。很多高校都選擇以使用多年經(jīng)典的藥物作為制備對象，這使得藥物化學(xué)教學(xué)方法陳舊，創(chuàng)新性不足，不能提高學(xué)生的創(chuàng)新與研究能力[3]。針對藥物化學(xué)實驗教學(xué)中的問題，本文提出將數(shù)據(jù)庫應(yīng)用到藥物化學(xué)實驗考評中，以提升學(xué)生的知識面和創(chuàng)新能力。

1 當(dāng)前教學(xué)過程的主要問題及原因分析

筆者所在教研室藥物化學(xué)實驗教學(xué)的內(nèi)容為苯妥英鋅、撲炎痛、磺胺醋酰鈉等經(jīng)典藥物的合成。藥物化學(xué)實驗教學(xué)方法為：分組→查閱資料寫方案→實驗闡述與討論→實驗操作→實驗報告。在長期的藥物化學(xué)實驗教學(xué)過程中，出現(xiàn)以下問題[4]：(1)資料查閱困難。不少學(xué)生承認(rèn)資料閱讀不夠，數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)數(shù)量有限，外文文獻(xiàn)資料少，沒有好的方法途徑查閱資料，不了解外文文獻(xiàn)查閱方法，希望能在課前培訓(xùn)如何查閱文獻(xiàn)。(2)資料文獻(xiàn)信息陳舊，無新意。因為合成藥物多為經(jīng)典藥物，合成路線是數(shù)十年前的方法，合成方法更新緩慢，實施路線無創(chuàng)新。(3)實驗方案書寫重復(fù)率高。由于歷屆學(xué)生將實驗方案上傳到互聯(lián)網(wǎng)上，因此，部分學(xué)生直接下載使用，使各組方案相似度較高，所提出的問題毫無新意，甚至一些問題的答案存在明顯錯誤也未加以糾正。(4)討論環(huán)節(jié)的深度和廣度不夠，無法提高學(xué)生思考問題，創(chuàng)新研究的能力。(5)最后教師對方案書寫提出建議或?qū)Σ煌桨傅漠愅c進(jìn)行總結(jié)分析，但是由于選題陳舊，難以提出創(chuàng)新的建議。

2 基于數(shù)據(jù)庫藥物化學(xué)實驗教學(xué)考評實施的基本流程

本課題提出基于數(shù)據(jù)庫的藥物化學(xué)實驗教學(xué)考評體系，實施內(nèi)容包括：制備目標(biāo)藥物的選??；數(shù)據(jù)庫的使用；實驗方案的書寫和PPT的制作；學(xué)生講解；討論和實驗授課講解；教師評分；教學(xué)效果的評價。

2.1 制備目標(biāo)藥物的選取

藥物制備目標(biāo)是藥物化學(xué)實驗教學(xué)研究的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的藥物化學(xué)實驗的藥物制備方法非常成熟，近十年幾乎無文獻(xiàn)更新。雖然實驗教學(xué)準(zhǔn)備方便，但是這限制了學(xué)生的創(chuàng)新性。因此我們在三個傳統(tǒng)實驗的基礎(chǔ)上，增加一個創(chuàng)新性的基于數(shù)據(jù)庫的藥物化學(xué)實驗考評。傳統(tǒng)實驗可以讓學(xué)生熟悉流程和實驗方式，掌握實驗操作。而在傳統(tǒng)實驗的基礎(chǔ)上，我們新增一個藥物實驗考評內(nèi)容，即為每一小組提供一個最近上市的化學(xué)新藥，通過查閱合成方法，設(shè)計一個創(chuàng)新實驗方案。

2.2 數(shù)據(jù)庫的使用

藥渡網(wǎng)是基于大數(shù)據(jù)的藥物研發(fā)信息數(shù)據(jù)庫，通過輸入藥物名稱，即可獲得藥物的相關(guān)信息，包括基本信息、主要國家批準(zhǔn)情況、化學(xué)信息、專利信息、化合物的合成路線、臨床試驗信息等[5]。這些信息是藥物化學(xué)學(xué)科研究的主要內(nèi)容，因此了解最新藥物研發(fā)的信息對于藥學(xué)專業(yè)學(xué)生是受益匪淺。對于藥物化學(xué)實驗，需要同學(xué)了解的信息是藥物合成的路線和相關(guān)的文獻(xiàn)，根據(jù)這些資料學(xué)生可完成實驗方案的書寫。

2.3 實驗方案書寫和PPT制作

由于目標(biāo)藥物的時效性強，藥渡網(wǎng)的數(shù)據(jù)庫更新快，因此實驗內(nèi)容新穎性強。查閱文獻(xiàn)和書寫內(nèi)容可以提高學(xué)生的創(chuàng)新和研究能力。我們要求學(xué)生根據(jù)藥渡網(wǎng)的文獻(xiàn)結(jié)合自己查閱的文獻(xiàn)，以論文的形式書寫實驗方案。根據(jù)實驗的方案，制作PPT。此步驟和傳統(tǒng)的藥物合成有明顯差異，傳統(tǒng)教學(xué)法的目標(biāo)藥物文獻(xiàn)陳舊，導(dǎo)致學(xué)生不能對最新的藥物合成手段有所了解。新的目標(biāo)藥物的合成路線是當(dāng)前研究的熱點領(lǐng)域，每個藥物都有幾種甚至數(shù)十種路線，所以可以比較各種路線的優(yōu)劣，闡明所選路線的緣由。

2.4 學(xué)生講解、討論和實驗授課講解

教學(xué)過程中，學(xué)生提出問題和討論是教學(xué)的中心環(huán)節(jié)，也是和傳統(tǒng)教學(xué)的不同之處。實驗時，先用一個小時對實驗方案進(jìn)行闡述和討論。學(xué)生講解和討論過程中，由于數(shù)據(jù)庫提供很多信息，講解和討論具有廣泛的拓展空間。傳統(tǒng)教學(xué)法中，大部分的實驗過程都在實驗課本上標(biāo)注了。因此學(xué)生往往“照本宣科”，不去理解，但是新近的藥物是沒有課本可以參考，學(xué)生必須同學(xué)獨立思考，來完成實驗，提供學(xué)生獨立思考問題和創(chuàng)新的能力。

2.5 教師評分

根據(jù)實驗過程學(xué)生的參與情況，教師給予學(xué)生評分，打分內(nèi)容包括實驗方案綜述(40分)、PPT制作(20分)、講解答辯(20分)、提問和討論(20分)。

3 基于數(shù)據(jù)庫藥物化學(xué)實驗教學(xué)考評實施案例

按照本科教學(xué)大綱的要求，以及本科階段可以掌握和理解的合成知識，我們選取國際國內(nèi)20個新近上市的藥物，然后隨機(jī)分配給各實驗小組進(jìn)行考核。學(xué)生需要按照前面三個實驗流程，查閱藥渡數(shù)據(jù)庫，設(shè)計一個實驗方案。方案內(nèi)容包括，藥物的化學(xué)名和研發(fā)狀況，以及重點如何選取合適的路線進(jìn)行藥物合成。例如某一個小組學(xué)生選擇了《奧西替尼的合成》。通過在藥渡數(shù)據(jù)庫輸入關(guān)鍵詞“奧西替尼”，就可獲得關(guān)于新藥奧西替尼的所有藥物信息、合成工藝方法，專利信息和臨床數(shù)據(jù)，且附有參考文獻(xiàn)，包括藥物化學(xué)期刊Journal of medicinal chemistry以及專利文獻(xiàn)。在藥物化學(xué)實驗中，學(xué)生重點關(guān)注的是合成工藝方法。藥渡數(shù)據(jù)庫總結(jié)了包括原研公司的三條合成工藝，并且直接附有原文鏈接。學(xué)生只需要下載原文，根據(jù)藥物合成知識進(jìn)行分析，組內(nèi)討論，選擇一條最優(yōu)的路線，將原文路線進(jìn)行整合和翻譯，可得到一條最優(yōu)的合成方案。學(xué)生可將主要精力集中在合成路線分析和討論。如三條合成路線，哪一條是最優(yōu)的合成路線，分析原料可獲得性、收率和環(huán)保等問題。另外，該合成路線使用Pd/C和氫氣還原硝基，但是在教學(xué)中，教師一般會強調(diào)，Pd/C和氫氣的危險性，而避免在實驗室使用，但是工業(yè)上，Pd/C和氫氣還原卻是一個環(huán)保和清潔的合成方法，學(xué)生需要分析該方法能否在實驗室使用，這些提高學(xué)生對藥物合成的認(rèn)知和理解，提高他們的創(chuàng)新能力。最后教師根據(jù)他們的實驗方案，現(xiàn)場PPT匯報，提問和討論，進(jìn)行評分。

對比與傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)等，項目實施時搜索中國知網(wǎng)則顯示無該藥物的合成相關(guān)信息。對于本科學(xué)生，如果讓其查閱大量英文文獻(xiàn)，進(jìn)行分析找到“奧西替尼”原研公司的工藝路線，整理文獻(xiàn)專利，進(jìn)行實驗方案設(shè)計。這過程是非常困難。學(xué)生把大量的時間花在找資料而不是理解資料，不能達(dá)到教學(xué)目的。藥渡數(shù)據(jù)庫可以一次性獲得奧西替尼的藥物化學(xué)的所有最新的文獻(xiàn)和專利信息，重點就放在理解合成信息，達(dá)到培養(yǎng)學(xué)生目的。另外大量的藥物可供選擇，學(xué)生不要重復(fù)，避免學(xué)生照抄照搬，提升學(xué)生自己動手動腦能力。

4 基于數(shù)據(jù)庫藥物化學(xué)實驗教學(xué)考評實施結(jié)果及討論

在本科教學(xué)中，由于藥物合成所用的試劑毒性大，實驗過程影響因素多，因此，本科教學(xué)多采用反應(yīng)路線較為簡單，合成試劑毒性較低的經(jīng)典的藥物進(jìn)行教學(xué)，但是正式由于經(jīng)典的藥物合成簡單，在教學(xué)過程學(xué)生很難涉獵到藥物合成的前沿的知識，難以提高學(xué)生的創(chuàng)新能力。如何提高學(xué)生創(chuàng)新能力是當(dāng)前教育中的尤為內(nèi)容。本文提出在傳統(tǒng)藥物化學(xué)實驗的基礎(chǔ)上，增加創(chuàng)新探索性實驗考核內(nèi)容，提高學(xué)生的學(xué)生創(chuàng)新與研究能力。筆者實施階段，藥渡網(wǎng)數(shù)據(jù)庫可免費獲取2300多個最新上市的藥物的相關(guān)信息。基于數(shù)據(jù)庫的完整的知識體系，對學(xué)生進(jìn)行藥學(xué)創(chuàng)新訓(xùn)練，尤為可行。(1)利用數(shù)據(jù)庫的公共開放性，為學(xué)生免費提供數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)，解決學(xué)生查文獻(xiàn)困難的問題；(2)利用數(shù)據(jù)庫更新的時效性，為學(xué)生提供最新的文獻(xiàn)信息；(3)利用數(shù)據(jù)庫中藥物合成內(nèi)容的多樣性，可為每組學(xué)生定制不同的合成目標(biāo)藥物，避免學(xué)生實驗方案重復(fù)，提高創(chuàng)新性。(4)基于數(shù)據(jù)庫的研究基礎(chǔ)，提升討論環(huán)節(jié)的深度和廣度。最終，我們改革部分藥物化學(xué)實驗教學(xué)考評內(nèi)容，探討新的教學(xué)方法，打破傳統(tǒng)的藥物為題材的限制，提升學(xué)生的眼界，拓展知識空間，增強知識的時效性；數(shù)據(jù)庫為學(xué)生提供全面的專利信息，而專利是以知識產(chǎn)權(quán)為核心的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的核心競爭力，因此學(xué)習(xí)專利對于提升大學(xué)創(chuàng)新思維具有重要的意義。