高 峰，游宇光

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2018級(jí)碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，江西 贛州 341000)

中國(guó)作為癌癥的高發(fā)大國(guó)，全球因惡性腫瘤而死亡的病例中，我國(guó)占據(jù)了將近30%。在過(guò)去的10年間，得益于診療水平的提升，越來(lái)越多的癌癥患者得以生存下來(lái)[1-2]。然而，生存率的提高同樣也帶來(lái)了新的問(wèn)題。有研究表明，在長(zhǎng)期接受化療的癌癥患者中，其心臟不良事件的發(fā)生概率為正常人的3倍以上[3]。這種癌癥治療過(guò)程中所引起的心肌損害，美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)(ASE)將其定義為癌癥治療相關(guān)的心肌功能障礙(CTRCD)[4]。已有研究表明，這種由于化療藥物所致的心臟毒副作用，甚至比癌癥本身所帶來(lái)的預(yù)后更差[5]。對(duì)于CTRCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)及歐洲心血管影像協(xié)會(huì)推薦將左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)作為參考標(biāo)準(zhǔn)之一，在癌癥治療過(guò)程中，當(dāng)LVEF降低超過(guò)10%且低至53%或以下，且在2～3周復(fù)查之后仍滿(mǎn)足上述條件的患者，無(wú)論有無(wú)臨床癥狀，都將其定義為CTRCD[6]。然而目前已有研究表明，當(dāng)患者出現(xiàn)明顯的LVEF下降，往往已錯(cuò)過(guò)了最佳的治療時(shí)機(jī)[7]。因此，盡管LVEF作為一項(xiàng)公認(rèn)的評(píng)估左室收縮功能及心衰患者的預(yù)后指標(biāo)，但其對(duì)于早期心臟毒性的診斷價(jià)值仍存在爭(zhēng)議[8]。二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)，作為近年來(lái)發(fā)展的應(yīng)變技術(shù)，相比LVEF而言，通過(guò)斑點(diǎn)追蹤所獲得的心肌總體縱向應(yīng)變(GLS)能更早期提示各類(lèi)癌癥治療過(guò)程中引起的CTRCD[9-10]。本文旨在探討GLS對(duì)在各類(lèi)癌癥治療所并發(fā)的CTRCD中的診療價(jià)值。

1 乳腺癌

引起CTRCD的因素很多，其中化療藥物的廣泛運(yùn)用尤為重要，因此，目前傾向于將CTRCD分成兩類(lèi)，一種是以蒽環(huán)類(lèi)藥物使用為代表的不可逆性的心肌損害，該類(lèi)藥物造成的心肌損害呈劑量依賴(lài)性，另一種則是以曲妥珠單抗使用為代表的，非劑量依賴(lài)性的可逆性心肌損害[11-12]。有研究表明，在Ⅱ、Ⅲ期及部分Ⅳ期乳腺癌患者中，術(shù)前可暫不予手術(shù)治療，采取新輔助化療方案，以期縮小瘤體，提高PCR率，降低外科手術(shù)難度。在我國(guó)，術(shù)前新輔助化療已廣泛運(yùn)用于臨床[13]。目前我國(guó)推薦術(shù)前采用蒽環(huán)類(lèi)或紫杉類(lèi)藥物化療，然而，對(duì)于蒽環(huán)類(lèi)及紫杉類(lèi)藥物的心臟毒性作用，仍不容忽視[14-15]。對(duì)于這類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)人群，使用應(yīng)變成像技術(shù)對(duì)早期診斷治療過(guò)程中引起的CTRCD具有重要作用。QI TANG等[16]對(duì)87例接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的患者進(jìn)行了平均5.12個(gè)月的隨訪，最終，14例出現(xiàn)了CTRCD，與基線值相比，二者的LVEF雖然具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(53.65±4.26)% VS (62.76±4.98)%，P<0.002 1]，但尚在正常范圍內(nèi)，而在使用GLS作為參考時(shí)，二者之間的差異更加明顯[(-17.86±2.82)% VS (-16.11±2.96)%，P<0.000 1]，同時(shí)，研究也分析了GLS的最佳截?cái)嘀担?dāng)GLS在-13.84%時(shí)，其早期提示心臟毒性的敏感度及特異度分別為93%、84%，與整體徑向應(yīng)變(GRS)及整體圓周應(yīng)變(GCS)相比，GLS具有更高的診斷價(jià)值。在一項(xiàng)對(duì)50例接受表柔比星+環(huán)磷酰胺+多西他賽的乳腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)超聲參數(shù)相比，GLS對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性敏感度更高[17]。目前國(guó)外已有研究表明，在接受指南推薦劑量的化療藥物的患者中，在3個(gè)月內(nèi)，盡管LVEF無(wú)明顯改變，而GLS往往能發(fā)現(xiàn)早期心肌功能的改變，并有學(xué)者將GLS作為長(zhǎng)期接受化療藥物治療患者心功能監(jiān)測(cè)的更優(yōu)先選擇[18]。為了進(jìn)一步探討應(yīng)變成像技術(shù)的臨床價(jià)值，CIRO SANTORO等[19]納入了116例HER2陽(yáng)性的女性乳腺癌患者，與目前的大部分研究不同，在上述患者接受化療的過(guò)程中，采用LVEF及GLS作為參考，在出現(xiàn)LVEF下降之前，當(dāng)患者GLS下降較基線值大于15%時(shí)，將其定義為亞臨床CTRCD，并盡早予以心臟保護(hù)治療，最終99.1%(115/116)的病例順利完成了化療，在化療過(guò)程中，總共有27例出現(xiàn)了亞臨床CTRCD，予以藥物治療后23例同樣也繼續(xù)完成了全程化療，而剩下的4例則發(fā)展為CTRCD(LVEF<50%)，此時(shí)繼續(xù)予以藥物治療，1例患者終止了化療，1例部分恢復(fù)(LVEF上升5%且大于50%)，2例完全恢復(fù)(LVEF恢復(fù)至基線水平)并最終完成了化療。該項(xiàng)研究說(shuō)明了GLS作為一個(gè)預(yù)測(cè)亞臨床CTRCD較為敏感的指標(biāo)，未來(lái)有望成為臨床指導(dǎo)乳腺癌化療用藥新的參考指標(biāo)，但研究未能直接將LVEF及GLS作為獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子進(jìn)行對(duì)比，仍需進(jìn)一步完善，目前尚不能成熟運(yùn)用于臨床。

2 血液系統(tǒng)惡性腫瘤

有學(xué)者通過(guò)研究總結(jié)，在帶癌生存的患者中，與乳腺癌相比，血液惡性腫瘤患者在接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療時(shí)更容易發(fā)生心臟不良事件 (4.2% VS 0.7%，P<0.000 1)，部分患者甚至在首次予以蒽環(huán)類(lèi)藥物治療時(shí)即發(fā)生明顯的心力衰竭，這可能與惡性腫瘤本身的進(jìn)展有關(guān)[20]?；谶@種情況，通過(guò)LVEF變化早期發(fā)現(xiàn)心功能異常往往收效甚微。JULIE FRANZON等[21]統(tǒng)計(jì)分析了 8 339例接受化療的癌癥患者后發(fā)現(xiàn)，兒童在治療過(guò)程中，更容易早期發(fā)生心肌毒性損害，此時(shí)僅僅依賴(lài)傳統(tǒng)超聲技術(shù)，往往無(wú)法滿(mǎn)足臨床醫(yī)師對(duì)于這部分患者診療的需求。國(guó)內(nèi)有研究表明，在行蒽環(huán)類(lèi)藥物化療的淋巴瘤患者在早期就會(huì)發(fā)生左心室特定節(jié)段LS的下降。其中左心室心尖部與中間段節(jié)段改變較為明顯，且最早出現(xiàn)下降是心尖部室間隔LS，這有望為蒽環(huán)類(lèi)藥物的早期心臟毒性監(jiān)測(cè)提供有效參考[22-23]。JON R. CHRISTIANSEN發(fā)現(xiàn)，在191例接受放化療治療之后的淋巴瘤及白血病的兒童中，經(jīng)過(guò)數(shù)個(gè)月的隨訪，其中53例盡管其LVEF及FS在正常范圍內(nèi)，但其GLS已經(jīng)提示出現(xiàn)了心肌功能的損害，上述實(shí)驗(yàn)肯定了應(yīng)變技術(shù)對(duì)于及早發(fā)現(xiàn)并監(jiān)測(cè)早期急性心肌損害的價(jià)值及潛力[24]。KEIKO HATAZA等[25]分析了超聲心動(dòng)圖及臨床相關(guān)參數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)臨床CTRCD的價(jià)值，并強(qiáng)調(diào)其在單一類(lèi)型癌癥患者治療中的價(jià)值，通過(guò)建立Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn)，與其他參數(shù)相比，GLS可作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子用于評(píng)估CTRCD，其優(yōu)勢(shì)比為0.652，最佳截?cái)嘀礕LS≤19%，研究者繪制了卡普蘭-邁耶曲線，發(fā)現(xiàn)在GLS≥19%的淋巴瘤患者中，盡管接受相同劑量的化療藥物治療，因發(fā)生心衰而住院治療的遠(yuǎn)少于GLS≤19%的患者。研究同時(shí)還顯示，當(dāng)GLS提示異常時(shí)，往往此時(shí)患者可能合并有左室肥大、心房顫動(dòng)。目前，已有實(shí)驗(yàn)證明，在CTRCD的發(fā)展過(guò)程中，二者同樣起到了一定的推動(dòng)作用[26]。但該實(shí)驗(yàn)所納入的患者平均年齡較大，為(64±15)歲，其獲得的最佳GLS截?cái)嘀狄步咏麬SE所建議的正常臨界值20%，因此，其最佳截?cái)嘀凳欠衲苓\(yùn)用于同類(lèi)惡性淋巴瘤的年輕患者，目前仍有待進(jìn)一步研究。目前已有學(xué)者提出根據(jù)不同的年齡分層及癌癥類(lèi)型的不同，制定不同的GLS標(biāo)準(zhǔn)及治療方案，但其預(yù)期效果如何，仍有待進(jìn)一步研究[27]。

3 其他相關(guān)惡性腫瘤

目前斑點(diǎn)追蹤技術(shù)對(duì)CTRCD的診療價(jià)值，大部分研究資料來(lái)源于乳腺癌、惡性淋巴瘤患者，研究方向也主要集中于藥物所致的毒性損害。對(duì)于GLS在其他單發(fā)癌癥患者個(gè)體化治療中的診療價(jià)值研究較少。國(guó)外已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)移性腎癌及大腸癌的患者中，使用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑盡管能提高生存率，但部分病例在治療過(guò)程中GLS降低，這可能提示這部分患者未來(lái)CTRCD更高的發(fā)生率，因此應(yīng)幫助臨床早期篩查這部分患者并及時(shí)予以心臟保護(hù)治療[28]。徐瑞等[29]在宮頸癌術(shù)后接受紫杉類(lèi)藥物治療的患者中發(fā)現(xiàn)，在90例患者中，與30例接受化療的患者相比，化療組的LS-endo及GS-endo明顯減低，且隨著化療周期的延長(zhǎng)這種減低更明顯(P均<0.05)，這種變化，可能與心內(nèi)膜下血管分布較豐富，更容易受到化療藥物毒副作用有關(guān)。張瑋等[30]認(rèn)為，GLS及GAS在接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的胃癌患者中擁有較高敏感度，盡管化療組LVEF及LVFS在化療2周期、4周期與對(duì)照組相比，差異未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其GLS、GAS已經(jīng)出現(xiàn)了明顯改變(P<0.05)，這說(shuō)明胃癌患者在治療過(guò)程中，早期重視這種心功能的異常改變，或許有助于改善患者遠(yuǎn)期的預(yù)后。不僅止于化療藥物，近年來(lái)，有研究表明[31]，GLS對(duì)預(yù)測(cè)接受放化療的非小細(xì)胞癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)同樣有一定價(jià)值，該研究中，△GLS%6m-RT≥13.65%(△：接受放療后與基線的差值)可作為最佳的參考值[ROC下曲線面積(AUC)為0.784，敏感性65.9%，特異性85.2%]。越來(lái)越多的研究表明了GLS在各類(lèi)癌癥中的運(yùn)用價(jià)值，在未來(lái)臨床診療工作中，GLS減低的患者應(yīng)引起我們的重視，但如何選擇其最佳截?cái)嘀?，目前尚有?zhēng)議。

綜上所述，與其他技術(shù)相比，超聲具有經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)性強(qiáng)，無(wú)創(chuàng)、可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察等優(yōu)點(diǎn)，目前的指南仍推薦將超聲心動(dòng)圖作為首選的監(jiān)測(cè)心功能的影像學(xué)方法[32-33]。由于LVEF對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)心臟的亞臨床損傷價(jià)值有限，在心肌變形指標(biāo)中，GLS可以作為一種高度可重復(fù)且精確的心肌力學(xué)指標(biāo)，能夠早期發(fā)現(xiàn)心功能的異常，其可行性及臨床實(shí)用性已漸漸為臨床所接受[34]。然而，基于癌癥類(lèi)型、年齡組及治療方案的不同，盡管ASE/EACVI推薦將GLS≤15%作為診斷亞臨床CTRCD的參考標(biāo)準(zhǔn)并推薦用于長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，但其是否能適用于不同年齡段以及不同癌癥的患者，當(dāng)發(fā)生CTRCD時(shí)，早期予藥物治療能否有效改善患者預(yù)后，能否廣泛推廣于臨床，我們?nèi)孕璐笠?guī)模多中心的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。