劉金平，黃海金，陳 楓，曾林山，劉海金，劉 潛

(贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院小兒外科，江西 贛州 341000)

淋巴管畸形屬于先天性脈管畸形疾病，主要因淋巴系統(tǒng)發(fā)育不良所導(dǎo)致的，常見臨床表現(xiàn)為囊性腫塊，其腫塊質(zhì)地軟。病灶可發(fā)生于全身含淋巴管網(wǎng)的任何部位，其中最常見于頭頸部，約占75%，而發(fā)生于腋下約占20%，少數(shù)可發(fā)生于縱隔和腹股溝以及四肢部位[1]。該病常見于兒童及青少年，約有90%的病例發(fā)生在2歲以內(nèi)[2]。據(jù)統(tǒng)計顯示，其發(fā)病率約1/4 000～1/2 000。在這其中并沒有發(fā)現(xiàn)任何的種族以及性別方面的差異[3]。當(dāng)病灶伴有囊內(nèi)出血，或感染以及創(chuàng)傷時，病灶體積可迅速增長，對臨近的結(jié)構(gòu)組織產(chǎn)生壓迫，其內(nèi)部結(jié)構(gòu)形態(tài)變得不規(guī)則，有時可出現(xiàn)跨區(qū)生長，對患兒不論是在功能上還是在外觀上都會產(chǎn)生一定的影響，嚴(yán)重者可出現(xiàn)語言障礙以及呼吸困難等，這種情況下需采取臨床干預(yù)。目前，根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)等，淋巴管畸形的診斷并不困難，仍存在不少誤診。同時，在臨床上對其治療方法多種多樣，療效不一，臨床醫(yī)師采取不同的治療方法也尚有爭議。本文主要是對小兒淋巴管畸形的診斷及治療進(jìn)展進(jìn)行了詳細(xì)的論述以及總結(jié)分析。

1 淋巴管畸形的組織病理特點

在淋巴管生成過程中，最開始是在胚胎期由靜脈叢內(nèi)部的中胚層產(chǎn)生原始淋巴囊，并發(fā)育成有功能的毛細(xì)淋巴管，在這一過程，因為淋巴干的缺失，從而導(dǎo)致淋巴液出現(xiàn)集聚，并繼發(fā)炎癥，由此使得淋巴管出現(xiàn)非惡性異常生長，并出現(xiàn)擴(kuò)張，從而產(chǎn)生淋巴管畸形[4]。對淋巴管畸形的管壁進(jìn)行分層可以看出，其主要的分為三層：內(nèi)膜、中膜以及外膜，內(nèi)膜主要包含兩種組織，分別是薄層結(jié)締組織以及內(nèi)皮細(xì)胞，中膜主要的組成部分是環(huán)形平滑肌，而外膜大部分是由結(jié)締組織構(gòu)成的。在LM的發(fā)展過程中，并沒有看到內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量增加，且功能和形態(tài)也是在正常范圍內(nèi)，只是淋巴管管腔直徑會產(chǎn)生一定的改變[4]。

2 淋巴管畸形的發(fā)病機(jī)制

目前，淋巴管畸形并沒有一個明確的發(fā)病機(jī)制。大部分學(xué)者認(rèn)為，LM發(fā)病原因主要是由于體細(xì)胞PIK3CA基因突變所致[5]。MAHLE等[6]對11例淋巴管瘤組織進(jìn)行了研究，其中兒童占4例，成年人7例，分別對P CAN和 Ki 67以及P53的表達(dá)進(jìn)行了檢測及作DNA定量分析,研究表明淋巴管瘤在實際上并不是真性腫瘤，而是屬于低流量或者是靜止性病變,其增長一般是因為繼發(fā)炎癥以及乳糜積聚而產(chǎn)生的,而非原發(fā)的腫瘤性生長。另有一部分學(xué)者支持腫瘤學(xué)說的觀點，認(rèn)為大部分小兒頸部淋巴管瘤的病因是由于染色體異常而產(chǎn)生的,具有惡變的可能[7]。

近年來，諸多學(xué)者認(rèn)為，LM與VEGFR-3和VEGF-C以及SOX-18等的基因突變相關(guān)。也有研究已在至少20個基因中鑒定出種系突變，這些基因編碼的蛋白在VEGFR-3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)附近以及其他酪氨酸激酶受體的下游起作用。這些突變通過RAS / MAPK和PI3K / AKT途徑發(fā)揮作用，解釋了原發(fā)性淋巴管畸形(主要是遺傳性形式)發(fā)生率四分之一以上。更常見的形式也可能由多基因效應(yīng)或合子后突變引起[8]。并有研究發(fā)現(xiàn)，淋巴管畸形綜合征表現(xiàn)為同一實體內(nèi)的表型變異、不同條件與等位基因重疊的臨床特征以及位點異質(zhì)性，可能與體細(xì)胞突變有關(guān)[9]，其易感性有關(guān)的主要基因不斷被發(fā)現(xiàn)。

3 淋巴管畸形的分類

目前，脈管性疾病的分類中，基于淋巴管囊腔大小的不同，將LM分為三種類型。首先是主要由多個體積<2 cm3的囊腔組成的微囊型LM，其次是主要由1個或多個體積≥2 cm3的囊腔組成的巨囊型LM，最后是二者兼而有之的混合型LM[10]。

4 影像學(xué)特點

4.1多普勒超聲對于小兒淋巴管畸形診斷上，其最為常用的檢查方式就是超聲，尤其是位于體表且范圍體積小的病灶。不同類型的淋巴管畸形，B超表現(xiàn)有所不同，對于微囊型LM，B超顯示為不規(guī)則的低回聲或者無回聲混合低回聲型，內(nèi)有少量小的形態(tài)不一的無回聲區(qū)，形成以實性為主的囊實混合性病灶表現(xiàn)。而對于巨囊型LM，因病灶大部分位于皮下組織內(nèi)，且無明顯浸潤周圍組織，因此，典型的B超聲像為單純的無回聲區(qū)，邊界較清晰，內(nèi)有多個分隔，病灶外壁及分隔厚薄比較均勻光滑，厚度大約0.15～0.30 cm。同時，在臨床上也有不少特殊表現(xiàn)，如若見有多個體積大小差異較大、囊壁及分隔厚薄不均勻且不光滑的無回聲區(qū)，且合并不規(guī)則的局部低回聲區(qū)的囊實混合性病變，則提示病灶可能合并囊內(nèi)出血可能。再如，B超顯示較大范圍無回聲病灶內(nèi)可見較均勻分布的低回聲，且臨床伴有疼痛及發(fā)熱病史，則提示感染可能。

4.2MRI相對超聲影像而言，在軟組織腫瘤的顯影方面，MRI更具有優(yōu)勢性，能夠更好地明確病變侵及范圍以及與周圍組織的關(guān)系。在MRI的顯影中，巨囊型LM典型表現(xiàn)為囊壁菲薄的單房或多房囊性，內(nèi)部的分隔呈線樣，且囊內(nèi)明顯的T2WI高信號。當(dāng)病灶囊內(nèi)含有多量的液體蛋白成分時，內(nèi)可見T1WI稍高信號。當(dāng)合并囊內(nèi)出血時，可因血液充填部分囊腔顯示為“囊實性”或“實性”的信號，此時常被誤診為腫瘤性病變。也會因出血下沉而產(chǎn)生典型的 “液-液平面”分層征象，其上層液體的主要是淋巴成分故T1WI表現(xiàn)低信號，而T2WI表現(xiàn)為高信號；其下層液體絕大部分是含鐵血黃素成分，故其內(nèi)部的T1WI表現(xiàn)為等信號或稍高信號,T2WI表現(xiàn)出稍高信號。對于微囊型LM，其內(nèi)部的形態(tài)大部分是不規(guī)則的，MRI信號類似于巨囊型病變，同時內(nèi)可見有數(shù)量較多的小囊性病變?nèi)诤铣傻妮^大囊腔。無論是巨囊型LM還是微囊型LM，增強(qiáng)MR表現(xiàn)除包膜及囊隔可出現(xiàn)弧形或環(huán)形強(qiáng)化外，其內(nèi)部均無強(qiáng)化。MRI雖具有較高的診斷率,但因檢查時間長、價格昂貴、患兒常常難以配合,致使其在臨床上作為診斷該疾病的常規(guī)手段受到限制。

4.3CTLM囊內(nèi)常含有淋巴液，在CT上密度類似于水，常表現(xiàn)為不規(guī)則的分葉狀類圓形的囊性腫塊，CT值的區(qū)間范圍是5～18 HU，其內(nèi)部并沒有結(jié)節(jié)，且壁菲薄，局部可呈現(xiàn)出輕度強(qiáng)化的特點。若CT顯示囊壁增厚及邊界模糊，考慮合并感染的可能。對于多房病灶，其通常會呈現(xiàn)出分隔纖細(xì)菲薄的特點，有時因分隔及囊壁較纖細(xì)導(dǎo)致難以辨認(rèn)。此外，在CT上，有時我們可見囊性淋巴管瘤較為特征性的影像學(xué)表現(xiàn)[11-14]：當(dāng)瘤體周邊組織因受巨大病灶擠壓而出現(xiàn)變形和移位時，瘤體通常會順延多個組織間隙的方向進(jìn)行“爬行性生長”，同時病灶內(nèi)可見未被浸潤破壞的血管及肌肉組織。LM內(nèi)部有時可見常位于囊腫邊緣或分隔附近的脂肪密度影，這也是其內(nèi)部非常重要的特點之一[15]。形成脂肪密度影可能因為LM病灶在生長過程中包繞周圍脂肪組織生長;也可能是因為LM內(nèi)積聚的淋巴液的含一定的脂類成分。

相較之下，在LM這種軟組織顯影方面，CT的清晰度不如MRI，同時，CT檢查的電離輻射給患兒帶來不同程度的傷害，因此，在小兒LM診斷檢查中除部分累及骨性結(jié)構(gòu)的病灶外，CT檢查的選擇應(yīng)慎重。

5 臨床表現(xiàn)及診斷

LM的臨床表現(xiàn)主要受病灶深度和范圍及LM分類的影響，巨囊型LM為巨大的囊性腫物，常由多個相通或不相通的囊腔組成，囊腔內(nèi)含類似于水密度的液性內(nèi)容物，波動感較明顯。而微囊型LM病灶相對較實心，臨床上，LM也可表現(xiàn)為皮膚黏膜上大小不一的類圓形小泡。根據(jù)病史及臨床表現(xiàn)考慮LM時，為了解病灶性質(zhì)、大小、深度及侵及范圍，一般應(yīng)首選B超檢查，為治療提供依據(jù)，并可用于監(jiān)測預(yù)后情況。彩色多普勒血流成像及MRI(血管增強(qiáng))檢查可鑒別淋巴管和血管。若需更清晰更進(jìn)一步明確病灶深度、侵及范圍及周圍組織關(guān)系，可選擇MRI，以提供比較可靠的客觀影像。另外，當(dāng)LM內(nèi)積聚囊液，也可進(jìn)行診斷性穿刺，若穿刺抽出清亮的淡黃色淋巴液則可診斷為LM，伴囊內(nèi)出血時可抽出陳舊性血性液體，并結(jié)合細(xì)胞學(xué)檢查，也可作出準(zhǔn)確診斷。

6 治 療

淋巴管畸形的治療原則是修復(fù)或保留患者的功能及外觀美學(xué)的完整性[16]。所有的治療都基于全面的評估患者功能損傷及外觀畸形。但治療的時機(jī)目前還存在爭議，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，除了有生命危險的功能障礙需要早期治療外，大部分的淋巴管畸形可以推遲至青少年時期[16]。累及范圍小且無功能或外觀畸形的患者可以觀察，有報道部分低分級的巨囊LM能自發(fā)性消退[17]，不宜過早過度干預(yù)。對于大面積的頸面部LM，因存在上呼吸道壓迫的風(fēng)險，同時也可導(dǎo)致下頜骨畸形、咬合不正和發(fā)音障礙等，兒童期嚴(yán)重的外觀畸形嚴(yán)重影響患兒心理健康。故對于這些病灶，建議早期及時治療[18]。LM的治療方法有很多，其中包括傳統(tǒng)的手術(shù)治療、如今廣泛應(yīng)用的硬化治療、藥物治療及激光治療等。在具體治療方案選擇上需考慮多種因素，如LM類型、發(fā)病年齡、病灶部位、深度、范圍及周圍組織關(guān)系等。對治療復(fù)雜性LM，常常需要綜合多種治療方聯(lián)合治療。

6.1手術(shù)切除手術(shù)切除是過去治療LM最為直接也是最常用的方法，同時也可以說是唯一的治療方法，甚至現(xiàn)在也有很多醫(yī)生對LM患者首選手術(shù)治療。近年來，由于硬化/介入等治療技術(shù)的開展和經(jīng)驗的積累，對不同類型的LM，很多LM的經(jīng)管醫(yī)生已不再直接選擇手術(shù)治療，手術(shù)不再是唯一首選的方式。目前認(rèn)為LM的手術(shù)適應(yīng)癥有：①病灶較小，位置較好可完全切除;②出現(xiàn)癥狀的微囊型LM;③進(jìn)行硬化/介入等非手術(shù)治療后仍有癥狀的巨囊型和混合型LM;④有危及生命的并發(fā)癥;⑤對外觀影響較大。LM手術(shù)時機(jī)的選擇也是非常關(guān)鍵的，目前認(rèn)為只有少數(shù)的LM患兒需早期如嬰幼兒期甚至新生兒期手術(shù)切除，除非在某些情況下，比如病灶體積巨大影響呼吸或進(jìn)食者，或病灶累及眼眶及周圍眼瞼，因病灶壓迫眼眶或影響嬰兒睜眼導(dǎo)致因缺少光線刺激，使視網(wǎng)膜細(xì)胞退行性變，導(dǎo)致視力下降甚至喪失，此時應(yīng)盡早手術(shù)切除病灶，避免嚴(yán)重影響的發(fā)生[19]。雖然LM有緩慢生長趨勢，但并不會對周圍組織進(jìn)行侵犯浸潤[20]。所以，一般認(rèn)為，若無嚴(yán)重的功能影響時，治療時間可推遲至小兒18～24個月[21]。從手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)上來看，依舊是完整切除，對于局限性巨囊型LM病灶一般能夠完全被切除，但完整切除彌漫性微囊型LM病灶確有一定難度，其原因主要有:①彌漫性微囊型LM好發(fā)部位的特殊性，多以顏面部、頰和唇為主，手術(shù)造成的組織缺損對美觀和功能影響大；②病變組織邊界不清，與正常組織難以辨認(rèn)；③由于LM內(nèi)部的管壁較薄的，手術(shù)分離困難，易撕裂；④常鄰近如神經(jīng)或血管等重要結(jié)構(gòu)，完整切除病灶勢必?fù)p傷這些重要結(jié)構(gòu)；⑤完整切除術(shù)后多種并發(fā)癥的可能，如頭頸頜面部的LM?？赡芤鸾桓猩窠?jīng)、頸動脈鞘、面神經(jīng)、舌下神經(jīng)、舌神經(jīng)等損傷后的相應(yīng)功能障礙、Honner 綜合征、嚴(yán)重的術(shù)后淋巴漏、漿液性囊腫、切口感染、長期不愈合等[22]。因此手術(shù)治療LM時，應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)癥，操作細(xì)致謹(jǐn)慎，若LM合并感染，務(wù)必感染控制后再考慮手術(shù)治療。

手術(shù)切除主要的術(shù)后并發(fā)癥是復(fù)發(fā)以及淋巴管瘺等，重要神經(jīng)及血管的損傷是手術(shù)治療較嚴(yán)重的并發(fā)癥。所以，手術(shù)盡最大可能將病灶切除的同時，應(yīng)注意仔細(xì)結(jié)扎與瘤體相連的所有可疑的淋巴管樣組織，術(shù)后并予以術(shù)區(qū)加壓包扎，這是預(yù)防復(fù)發(fā)及杜絕淋巴管瘺的關(guān)鍵。對于血管、神經(jīng)損傷可造成的出血、相應(yīng)功能障礙等，應(yīng)做到術(shù)中止血徹底，解剖神經(jīng)時操作要輕柔、精細(xì)分離，仔細(xì)分辨神經(jīng)和纖維，盡可能降低對神經(jīng)的機(jī)械性損傷[23]。

6.2硬化治療近幾十年，硬化/介入治療早已在治療LM中廣泛應(yīng)用。硬化治療其實是利用化學(xué)制劑破壞LM的囊腔內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)病灶內(nèi)的成纖維細(xì)胞及膠原纖維增殖形成瘢痕組織，從而填充病灶達(dá)到治療效果。這種方法相較傳統(tǒng)手術(shù)治療而言，具有創(chuàng)傷小、療效好的優(yōu)勢，尤其是對巨囊型LM的治療效果非常突出，不僅不易損傷如神經(jīng)、血管、腺體等重要組織結(jié)構(gòu)，且復(fù)發(fā)率小，操作簡便，比較安全；無明顯瘢痕，外觀恢復(fù)良好。在實際硬化治療的臨床操作中，常常需要根據(jù)病灶的特征避開重要結(jié)構(gòu)進(jìn)行多位點多次的注射治療，并將病灶囊腔內(nèi)淋巴液盡可能抽盡后，注入適量的硬化劑。目前常用的硬化劑主要有OK-432、平陽霉素(或博來霉素)以及無水乙醇等。

6.2.1 OK-432注射OK-432(Picibanil)，一種人源化膿性鏈球菌的凍干孵育混合物，自1975年以來一直被用作免疫增強(qiáng)型抗癌藥物。1986年，OGITA等首次通過病灶內(nèi)注射OK-432治療淋巴管瘤且發(fā)現(xiàn)能明顯收縮瘤體隨后治愈[24]。OK-432是通過誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，促進(jìn)纖維組織的增生形成瘢痕組織，使病灶中淋巴管閉塞并減少淋巴液積聚而達(dá)到治療效果。注射后可能出現(xiàn)局部紅腫及輕度觸痛等局部炎癥反應(yīng)或短暫發(fā)熱反應(yīng)，少數(shù)病例可出現(xiàn)休克。有研究表明，OK-432注射治療較手術(shù)治療更安全有效，但不同類型LM，OK-432治療效果不一，巨囊型LM治療效果明顯優(yōu)于微囊型LM，OK-432注射治療微囊型LM常達(dá)不到很好療效[24]。在臨床中，OK-432也常需要進(jìn)行多次注射治療才能夠達(dá)到滿意療效[25]。

6.2.2平陽霉素或博來霉素平陽霉素(pinyangmycin，PYM)是從土壤中的放線菌培養(yǎng)液中分離得到的廣譜抗腫瘤抗生素，因?qū)Ξ惓Ｔ錾拿}管內(nèi)皮細(xì)胞具有抑制作用，且無骨髓抑制及免疫抑制等不良反應(yīng)，適用于兒童，已廣泛應(yīng)用于脈管異常性疾病的瘤體硬化治療中，PYM注射治療不僅療效好，而且不良反應(yīng)少。經(jīng)研究，PYM與博來霉素(bleomycin，BLM)在成分上具有相似性，是BLM多種成分中的一種。與BLM相比，PYM的毒性反應(yīng)小，一般表現(xiàn)為過敏反應(yīng)、發(fā)熱以及胃腸道反應(yīng)，少有肺纖維化的情況。因此其是一種有效且安全的治療方式。

6.2.3無水乙醇乙醇的特點是使用廣泛性、低成本以及硬化作用強(qiáng)大。PUIG等[26]報道在15例淋巴管瘤和頭頸部靜脈畸形患者中，乙醇硬化治療導(dǎo)致所有患者的畸形部分或完全減少，無不良反應(yīng)。然而，使用乙醇的硬化療法可能與神經(jīng)損傷、皮膚壞死和全身效應(yīng)等并發(fā)癥有關(guān)。并且純酒精易于進(jìn)入正常的鄰近血管區(qū)域，可能產(chǎn)生強(qiáng)烈的硬化反應(yīng)，在皮膚和神經(jīng)等區(qū)域出現(xiàn)顯著缺血和壞死。因無水乙醇注射治療不良反應(yīng)較多，除應(yīng)用于治療動靜脈畸形等脈管畸形疾病，很少用于治療LM，目前其適應(yīng)癥僅限于部分非主干型LM的治療[27]。

6.2.4其他硬化劑除了上述硬化劑之外，還評估了一些其他物質(zhì)在淋巴管瘤硬化治療中的效用。聚多卡醇(羥基多硫氧化物十二烷)可注射到瘤體內(nèi)通過內(nèi)皮損傷效應(yīng)，導(dǎo)致栓塞形成并纖維化而永久閉塞。十四烷基硫酸鈉 (STS, sodium tetradecyl sulfate)是一種表面活性物質(zhì)，是用于破壞不需要的靜脈的最廣泛使用、最安全、最有效的解決方案之一,有報道稱在眼眶淋巴管瘤的治療中，于病灶內(nèi)注射STS起到了良好的效果[28]。

6.3藥物治療對復(fù)雜性LM或復(fù)發(fā)的LM，常規(guī)治療方法往往效果不佳或無效，亟需新的治療方法或治療藥物出現(xiàn)。目前，國內(nèi)外也有不少報道，對于此類復(fù)雜難治性LM的治療，藥物如西地那非、普萘洛爾以及近年來研究熱門的西羅莫司等能起到良好療效。根據(jù)DANIAL等[29]對口服西地那非治療LM療效研究表明，7例病例中6例有效且并沒有明顯并發(fā)癥。但也有研究[30-31]發(fā)現(xiàn)西地那非治療淋巴管畸形無效而被歸為慎用藥物；普萘洛爾在治療脈管異常性疾病方面主要對治療嬰幼兒血管瘤有效。之所以用于治療LM，可能因部分LM內(nèi)混合有嬰幼兒血管瘤成分；根據(jù)國內(nèi)外研究，目前也有不少報道西羅莫司治療LM有效，主要應(yīng)用于手術(shù)、硬化治療等治療方法無效的復(fù)雜型LM[32-34]。即便更多的治療方式給復(fù)雜難治性LM帶來新的希望，但其有效性以及安全性依舊有待于評估。

6.4其他治療方法激光治療、射頻消融術(shù)等亦被用于治療淺表淋巴管畸形，激光對微血管具有良好的止血效果，用于治療淋巴管畸形，但是對于周圍組織的創(chuàng)傷較大破壞正常結(jié)構(gòu)組織等，并且在長時間內(nèi)有復(fù)發(fā)可能[35]。射頻消融雖然能改善患者外觀以及癥狀，但由于該技術(shù)應(yīng)用于淋巴管瘤治療的時間較短，臨床上其治療效果仍需進(jìn)一步觀察隨訪。

總之，治療LM的方法多種多樣，但沒有哪一種治療方法適用于所有的患兒，在LM治療方法的選擇上，我們不應(yīng)再局限于某種單一的治療方法，應(yīng)根據(jù)患兒具體的臨床表現(xiàn)、不同的病情發(fā)展以及目前醫(yī)院醫(yī)療技術(shù)條件制定個體化的綜合治療方案，有時也需多學(xué)科參與聯(lián)合治療，以達(dá)到最佳的治療效果。