于巍巍，楊英杰，顏曉琦，黃 明，鐘 毅，田原僮

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2017級碩士研究生；2.2019級碩士研究生；3.第三附屬醫(yī)院泌尿外科；4.藥學(xué)院；5.心腦血管疾病防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 贛州 341000)

油茶是我國南方特有經(jīng)濟(jì)樹種，其果實(shí)(油茶果)可榨取茶油，油渣殘留物中含有能夠殺菌、抗氧化、抗腫瘤和抗炎癥成分。茶多酚(Tea Polyphenols，TP)為油茶果主要生物活性提取物，主要化學(xué)成分包括兒茶素類、黃酮類、花青素類、酚酸類等，其中兒茶素類含量最高，主要包括表兒茶素(epicatechin，EC)、表兒茶素沒食子酸酯 (epicatechin gallate，ECG)、表沒食子兒茶素 (epigallocatechin，EGC)和表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)，而EGCG為茶多酚主要活性成分[1]。大量研究表明，茶多酚具有抗腫瘤的功效[2-3]。本文就茶多酚在腫瘤方面的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 茶多酚誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

1.1抑制腫瘤細(xì)胞周期研究表明，EGCG功能化的幾丁質(zhì)衍生物，在納米顆粒上通過離子交聯(lián)厚樸酚制備的CE-HK NPs可以通過阻滯肝癌細(xì)胞 G2/M期，降低線粒體膜電位，抑制肝癌HepG2細(xì)胞增殖且未見明顯不良反應(yīng)[4]。EGCG能夠通過Bcl-2——NF-κB通路致使食管癌細(xì)胞周期停滯在G1期[5]。HUANG J等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌中EGCG抑制細(xì)胞生長并誘導(dǎo)其凋亡，使癌細(xì)胞分裂阻滯于G2期。WANG P等[7]研究發(fā)現(xiàn)，茶多酚可以降低前列腺癌細(xì)胞系中雄激素受體水平，阻止前列腺癌細(xì)胞于細(xì)胞生長周期的G0/G1期。MAYR C等[8]通過qRT-PCR、流式細(xì)胞分析儀等方法研究發(fā)現(xiàn)，茶多酚能夠降低細(xì)胞周期相關(guān)基因的mRNA水平，增加細(xì)胞周期抑制分子p21和凋亡相關(guān)死亡受體5的表達(dá)(P<0.05)，增強(qiáng)caspase活性，對細(xì)胞周期產(chǎn)生抑制作用。

1.2誘導(dǎo)線粒體途徑腫瘤凋亡MENG J等研究發(fā)現(xiàn)茶多酚通過抑癌基因p16去甲基化的方式抑制食管癌細(xì)胞Ec9706和Eca109增殖，誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡，且呈時(shí)間和劑量依賴性[9]。HUANG CY等證實(shí)茶多酚在乳腺癌MCF-7細(xì)胞中通過p53/Bcl-2信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10]。EGCG通過調(diào)節(jié)線粒體端粒酶活性、影響caspase-3蛋白表達(dá)和線粒體膜電位變化的方式抑制食管癌細(xì)胞Ec9706和Eca109增殖，誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡，且呈時(shí)間和劑量依賴性[5,11]。研究顯示EGCG抑制食管癌細(xì)胞是通過Bcl-2——NF-κB通路，使Bax和Caspase-3的表達(dá)增加，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[5]。WANG P等[7]將茶多酚作用于前列腺癌LNCaP細(xì)胞系，結(jié)果顯示茶多酚可以通過抑制NF-ΚB信號(hào)通路激活細(xì)胞凋亡途徑，導(dǎo)致Bcl-2相關(guān)蛋白及p21失活，從而引起細(xì)胞凋亡。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示EGCG還可以通過下調(diào) PI3K/AKT水平，最終增加Bax/Bcl-2基因及蛋白的表達(dá)，促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞T47D凋亡[12]。

1.3抑制凋亡抑制基因survivin表達(dá)梁進(jìn)通過肝癌HepG2細(xì)胞抗增殖實(shí)驗(yàn)檢測納米茶多酚的體外抗腫瘤活性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在一定濃度范圍內(nèi)，納米茶多酚的抑瘤效果呈劑量與時(shí)效關(guān)系。進(jìn)一步從腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡的角度分析了納米茶多酚的抗腫瘤作用機(jī)制，表明納米茶多酚能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[13]。已有報(bào)道證實(shí)survivin是凋亡蛋白抑制因子家族成員，其在前列腺癌中高表達(dá)，而在正常前列腺組織和良性前列腺增生組織中僅有微量表達(dá)，提示 survivn 基因可能通過抑制癌細(xì)胞凋亡而引起前列腺癌的發(fā)生[14]。梁鑫[15]研究發(fā)現(xiàn)茶多酚可以抑制前列腺癌 DU145 細(xì)胞的生長，檢測到給予茶多酚治療的實(shí)驗(yàn)組小鼠皮膚腫瘤細(xì)胞中survivin的表達(dá)低于對照組，且腫瘤體積也明顯小于對照組，認(rèn)為茶多酚可能是通過減少survivin基因的轉(zhuǎn)錄，引起survivin蛋白表達(dá)減少，從而降低對下游caspase級聯(lián)反應(yīng)的抑制，而影響前列腺癌細(xì)胞的增殖。

2 茶多酚抑制腫瘤細(xì)胞自噬

在腫瘤形成初期，自噬能清除細(xì)胞內(nèi)受損細(xì)胞器及致癌蛋白質(zhì)，抑制腫瘤的形成；在腫瘤生長過程中，腫瘤細(xì)胞通過自噬為自身提供血液、營養(yǎng)及能量，促進(jìn)腫瘤生長[16]。因此，自噬在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中具有雙重作用。

PI3K/Akt/mTOR通路在腫瘤細(xì)胞自噬中扮演重要角色。LIU S等[17]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG通過上調(diào)靶點(diǎn)抑癌基因PTEN的表達(dá)來抑制由PI3K/Akt/mTOR通路介導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞自噬。ZHAO L等[18]研究發(fā)現(xiàn)：EGCG直接與其靶點(diǎn)蛋白LC3相互作用，將后者編碼鏈的120號(hào)甘氨酸位點(diǎn)暴露給其重要的結(jié)合配偶體1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，促進(jìn)LC3-Ⅱ(一種特征性自噬體標(biāo)記)形成，促進(jìn)自噬體形成，繼而降解與肝癌惡性轉(zhuǎn)化相關(guān)的甲胎蛋白。在膀胱癌細(xì)胞中，自噬在經(jīng)外部刺激的病理過程和信號(hào)通路中發(fā)揮著重要作用[19-20]。

3 茶多酚抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、遷移及血管生成

在對人前列腺癌PC-3M細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究中，嚴(yán)正強(qiáng)等[21]得出結(jié)論：茶多酚處理后PC-3M細(xì)胞穿過Matrigel的能力明顯降低，且呈時(shí)間、濃度依賴性。western blot結(jié)果表明40、60、80 μg·mL-1組較0 μg·mL-1組的MMP-2基因轉(zhuǎn)錄與翻譯水平明顯減弱，而TIMP-2基因轉(zhuǎn)錄與翻譯水平明顯增強(qiáng)。因此，認(rèn)為茶多酚能通過下調(diào)MMP-2表達(dá)、上調(diào)TIMP-2表達(dá)，減弱PC-3M細(xì)胞的侵襲能力。還有研究顯示，茶多酚能夠通過下調(diào)的NF-ΚB和MMP-9[22]抑制膀胱癌細(xì)胞SW780增殖和遷移。EGCG通過下調(diào)EGFR的表達(dá)抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移[23]。血管生成在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中起重要作用。SHI J、LI 等在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，茶多酚可通過抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549異種移植小鼠的HIF-1α 和 VEGF 表達(dá)，抑制腫瘤的血管生成，繼而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用[24-25]。

4 茶多酚具有抗氧化保護(hù)細(xì)胞DNA作用

自由基在機(jī)體致癌過程中起到重要作用。自由基可以破壞DNA結(jié)構(gòu)，使其功能受損，最終導(dǎo)致細(xì)胞病變死亡。茶多酚是一種低毒、高效的自由基消除劑，可以阻斷氧化，對細(xì)胞DNA斷裂可以起到非常好的抑制作用[26]。周凡等[27]在動(dòng)物試驗(yàn)中證實(shí)脂溶性茶多酚在DEN/PB誘導(dǎo)大鼠原發(fā)性肝癌過程中發(fā)揮抗氧化作用，可以顯著增加肝組織總抗氧化能力(T-AOC)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性以及peroxiredoxin 6蛋白的表達(dá)。

5 茶多酚具有抗腫瘤藥協(xié)同作用

曹亮等[28]通過對比單獨(dú)用茶多酚和聯(lián)合5-氟胞嘧啶、5-氟尿嘧啶對前列腺癌細(xì)胞22RVl的殺傷率，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥對細(xì)胞殺傷效果更明顯，說明茶多酚能夠協(xié)同抗腫瘤藥物。方棟等[29]利用工業(yè)合成的方法制備茶多酚—蜂毒肽納米復(fù)合物(EMN)，通過拜耳反應(yīng)合成了多聚表沒食子兒茶素沒食子酸酯(polyEGCG)，經(jīng)體外攝取實(shí)驗(yàn)表明蜂毒肽(Mel)和EMN均能被腫瘤細(xì)胞攝取，且攝取量相當(dāng)。MTT 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，polyEGCG 和 Mel 聯(lián)合使用的協(xié)同系數(shù)(CI)小于 1.0，具有協(xié)同抗腫瘤效果。MAYR C等[8]研究發(fā)現(xiàn)茶多酚與化療藥物順鉑聯(lián)合使用時(shí)，在膽道癌細(xì)胞中有協(xié)同作用，能夠降低膽道癌細(xì)胞的存活率。

6 茶多酚能夠降低或減輕癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

唐耘天等[30]采用隨機(jī)雙盲法在廣西原發(fā)性肝癌高危地區(qū)進(jìn)行了為期1年的茶多酚干預(yù)試驗(yàn)，結(jié)果顯示：經(jīng)服用茶多酚干預(yù)后，與基線水平相比，茶多酚干預(yù)組的血清黃曲霉毒素白蛋白加合物水平呈下降趨勢，并在服用12個(gè)月后呈現(xiàn)顯著性降低的情況(P<0.05)，這意味著茶多酚可以顯著減少肝癌高危人群血清中的黃曲霉毒素白蛋白加合物水平，也就是減低了該高危人群黃曲霉毒素的暴露水平，在一定程度上對原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展起到預(yù)防作用。J XIONG等[31]對已發(fā)表的關(guān)于評估飲茶與膽道癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系的觀察性研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，與從不喝茶組相比，喝茶組膽道癌的發(fā)病率降低了約34%，這在女性中更明顯。CHEN F等[32]對一項(xiàng)大規(guī)模的病例對照研究分析發(fā)現(xiàn)，在中國東南部地區(qū)，飲茶可以降低患口腔癌的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在不吸煙或不喝酒的人群中明顯。

7 總結(jié)與展望

本文針對近年來茶多酚抗腫瘤作用及其可能機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。大量研究證實(shí)其有抗腫瘤作用，其機(jī)制涉及到誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬、影響細(xì)胞周期、影響細(xì)胞侵襲遷移和血管生成、協(xié)同藥物作用、抗氧化等。但茶多酚成分復(fù)雜，起抗腫瘤作用的具體成分尚不完全明確，或者可能存在有多種成分共同起作用的情況。到目前為止，對于茶多酚抗腫瘤的研究尚停留在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段，應(yīng)用在人群疾病的研究報(bào)道非常缺乏，缺少關(guān)于其抗腫瘤成分分析的研究，且上述基礎(chǔ)研究對象大多為腫瘤細(xì)胞和動(dòng)物，流行病學(xué)研究也存在一定的地域差異和研究時(shí)間、人數(shù)等因素的影響。筆者認(rèn)為還需要將更完備的工業(yè)成分提純方法和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，從而提高其生物利用率，為茶多酚的臨床應(yīng)用及藥物研發(fā)提供依據(jù)。