白瑋玲 梅怡晗 王思琦 丁尹 陳朝東 張鴻

1首都醫(yī)科大學(xué),北京100054;2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科100020

COPD是目前全球第4大致死性疾病[1]。由于針對(duì)COPD的預(yù)防、識(shí)別、診斷和治療措施效果欠佳,預(yù)計(jì)到2030年COPD將升至全球致死性疾病的第3位[2]。COPD給患者和社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),而占COPD醫(yī)療負(fù)擔(dān)比例最大的是慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)[3]。AECOPD是在原有的COPD基礎(chǔ)上發(fā)生了呼吸道癥狀的急劇惡化,導(dǎo)致患者進(jìn)行額外的治療。為了能夠探明病毒感染在AECOPD中起到的作用,以期對(duì)病毒這一誘因及時(shí)進(jìn)行預(yù)防和干預(yù),以改善AECOPD的結(jié)局,學(xué)者們做了大量的研究。現(xiàn)就病毒與AECOPD的關(guān)系、病毒特異性生物標(biāo)志物以及病毒相關(guān)AECOPD的臨床預(yù)后3個(gè)方面綜述如下。

1 病毒感染與AECOPD的關(guān)系

1.1 病毒感染誘發(fā)AECOPD 近來(lái),人們逐漸意識(shí)到呼吸道病毒感染與AECOPD的發(fā)生具有密切關(guān)聯(lián)。其中,對(duì)鼻病毒誘發(fā)AECOPD的研究最為深入。Mallia等[4]選取11例COPD患者實(shí)驗(yàn)性感染人鼻病毒16型(human rhinovirus 16,HRV16),證明鼻病毒感染能夠誘發(fā)COPD患者病情狀況的惡化,從而證明鼻病毒感染與AECOPD相關(guān)。

與此同時(shí),人們對(duì)引起呼吸道感染的其他病毒也進(jìn)行了廣泛研究。雖然由于地區(qū)和人群的不同,得到的各類(lèi)病毒檢出率并不完全一致,但是AECOPD患者呼吸道標(biāo)本的高病毒檢出率,依然支持病毒感染與AECOPD的緊密關(guān)聯(lián)。

一直以來(lái),來(lái)自AECOPD患者的呼吸道標(biāo)本檢測(cè)到的病毒種類(lèi)基本相同——鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、輪狀病毒[5-14]。一篇納入19項(xiàng)研究,共1 728例患者的系統(tǒng)綜述報(bào)道,在AECOPD期間占比較高的病毒種類(lèi)分別是人鼻病毒(16.39%)、呼吸道合胞病毒(9.9%)和流感病毒(7.83%),而冠狀病毒(4.08%)和副流感病毒(3.35%)檢出率較低[9]。其中,甲型流感病毒與乙型流感病毒的檢出率的比較尚沒(méi)有定論[5,15-16]。另外,研究發(fā)現(xiàn)AECOPD患者中檢測(cè)到的病毒種類(lèi)具有季節(jié)性的分布規(guī)律。甲型流感病毒和呼吸道合胞病毒主要發(fā)生在冬季到早春,乙型流感病毒在春末達(dá)到檢出峰值,夏季是人類(lèi)偏肺病毒的檢出高峰季節(jié),全年檢出率基本穩(wěn)定的是鼻病毒、腺病毒和冠狀病毒[5,10]。AECOPD患者鼻病毒檢出率在暑假期間下降,但在秋季學(xué)年開(kāi)始時(shí)上升[10];也有研究觀察到在西方國(guó)家,成人AECOPD的發(fā)病高峰在冬季圣誕節(jié)假期期間[17]提示呼吸道病毒誘發(fā)AECOPD具有一定的季節(jié)性。

病毒在穩(wěn)定期COPD患者呼吸道中寄殖情況的改變是否會(huì)誘發(fā)AECOPD,引起了人們的進(jìn)一步關(guān)注。一些研究針對(duì)非患有阻塞性肺疾病吸煙者、穩(wěn)定期COPD患者、AECOPD患者的呼吸道病毒寄殖情況進(jìn)行了檢測(cè)。Mc Manus等[18]的研究表明,副流感病毒、人偏肺病毒、呼吸道合胞病毒僅在AECOPD患者的痰液標(biāo)本中檢測(cè)到,在健康人群和穩(wěn)定期COPD患者的痰液標(biāo)本中并沒(méi)有檢測(cè)到這幾種病毒。鼻病毒和腺病毒只存在于少數(shù)穩(wěn)定期COPD患者中,而在AECOPD患者中的檢測(cè)率則顯著增高,AECOPD患者的呼吸道標(biāo)本的病毒檢測(cè)陽(yáng)性率顯著高于穩(wěn)定期COPD患者[12,18]。Kherad等[11]通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)從鼻咽拭子檢測(cè)病毒發(fā)現(xiàn),AECOPD患者恢復(fù)后的病毒檢出率顯著低于其急性發(fā)作期。這些研究結(jié)果提示可能是新發(fā)的病毒感染誘發(fā)AECOPD。

值得一提的是,Seemungal等[19]發(fā)現(xiàn)呼吸道合胞病毒是唯一一種穩(wěn)定狀態(tài)(23.5%)較急性加重期檢測(cè)率(14.2%)更高的病毒。然而,其他研究表明,AECOPD患者呼吸道樣本中的呼吸道合胞病毒檢出率,顯著高于COPD穩(wěn)定期獲得的鼻腔和痰液樣本的檢出率[12,20],并且COPD穩(wěn)定期的呼吸道合胞病毒檢出率并沒(méi)有達(dá)到如此高的水平(0%～6.5%)[12,20-21]。不過(guò)有學(xué)者認(rèn)為穩(wěn)定期COPD患者存在的呼吸道合胞病毒感染與炎癥反應(yīng)和第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second,FEV1)的下降相關(guān)[20],這可能使COPD患者急性發(fā)作的危險(xiǎn)性增加。目前,是否因穩(wěn)定期呼吸道合胞病毒寄殖而于急性加重時(shí)增殖而誘發(fā)AECOPD還有待進(jìn)一步研究。

1.2 AECOPD中病毒與細(xì)菌共感染 研究表明17.4%～25%的AECOPD患者存在著病毒與細(xì)菌共感染情況[7,21-24],銅綠假單胞菌最易與病毒共感染[24]、甲型流感病毒感染總是與金黃色葡萄球菌共感染[25]。病毒與細(xì)菌共感染的AECOPD患者,比起僅檢測(cè)到細(xì)菌或病毒的AECOPD患者,總癥狀計(jì)分更高、肺功能下降幅度更大[26]并且住院時(shí)間顯著增加[27]。

研究人員通過(guò)應(yīng)用人類(lèi)實(shí)驗(yàn)性鼻病毒感染模型證明,感染鼻病毒后,COPD患者比吸煙或非吸煙的非COPD健康人群更易繼發(fā)細(xì)菌感染;在COPD患者亞組中,感染鼻病毒比未感染鼻病毒患者更易繼發(fā)細(xì)菌感染[22,28-29]。

因此,人們針對(duì)在AECOPD患者中檢出比例相對(duì)較高的病毒進(jìn)行了一系列關(guān)于病毒-細(xì)菌共感染機(jī)制的研究。

肺炎鏈球菌是AECOPD中常檢測(cè)到的病原菌。為探究呼吸道中病毒感染與繼發(fā)細(xì)菌感染的關(guān)系,Pittet等[25]用流感病毒H1N1實(shí)驗(yàn)性感染實(shí)驗(yàn)組小鼠6 d后,用肺炎鏈球菌攻擊實(shí)驗(yàn)組小鼠與對(duì)照組小鼠。120 min后,對(duì)照組小鼠已清除氣道中98.9%的肺炎鏈球菌,然而,感染流感病毒6 d的小鼠氣道中肺炎鏈球菌數(shù)量增加了528.6%。探究其機(jī)制發(fā)現(xiàn),未感染流感病毒的氣管外植體的平均黏膜纖毛速度為(6.3±1.9)mm/min,而感染流感病毒6 d的氣管外植體其黏毛運(yùn)動(dòng)速度為(0.0±0.0)mm/min。研究人員推測(cè),由于流感病毒抑制了纖毛運(yùn)動(dòng),降低了細(xì)菌清除率,使得呼吸道易于繼發(fā)細(xì)菌感染。Jamieson等[30]通過(guò)研究小鼠病毒-細(xì)菌共感染模型發(fā)現(xiàn),流感病毒部分通過(guò)誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生,抑制拮抗細(xì)菌感染的全身免疫應(yīng)答,導(dǎo)致肺部繼發(fā)性細(xì)菌感染的并發(fā)癥,揭示了病毒感染后繼發(fā)細(xì)菌感染的病理生理機(jī)制。

Mallia等[31]研究也發(fā)現(xiàn)鼻病毒感染會(huì)導(dǎo)致先天性免疫反應(yīng)受損,由此導(dǎo)致抗菌肽水平的降低;Glennie等[28]發(fā)現(xiàn)感染了鼻病毒的健康受試者,鼻腔內(nèi)的因子H的水平與肺炎鏈球菌寄殖密度的增加相關(guān),再一次證實(shí)鼻病毒感染后易于繼發(fā)細(xì)菌感染,同時(shí)發(fā)現(xiàn)因子H促進(jìn)肺炎鏈球菌對(duì)上皮的黏附。

除了對(duì)于鼻病毒的研究,一些學(xué)者對(duì)呼吸道合胞病毒感染后激發(fā)細(xì)菌感染的機(jī)制也進(jìn)行了深入研究。Hendricks等[32]研究發(fā)現(xiàn),呼吸道合胞病毒通過(guò)刺激氣道上皮細(xì)胞釋放鐵,從而較對(duì)照組更為顯著地促進(jìn)銅綠假單胞菌生物膜的形成。Avadhanula等[33]報(bào)道呼吸道合胞病毒通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞表達(dá)細(xì)菌受體,增強(qiáng)流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌對(duì)氣道上皮細(xì)胞的黏附。

2 病毒相關(guān)AECOPD的生物標(biāo)志物

2.1 病毒特異性生物標(biāo)志物對(duì)病毒相關(guān)AECOPD的指示意義 為了尋找病毒感染誘發(fā)AECOPD的特異性生物標(biāo)志物,學(xué)者們進(jìn)行了不斷地探索。

有研究表明,C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平在患者AECOPD期間顯著高于其基礎(chǔ)狀態(tài)[34-35],當(dāng)CRP＜10 mg/L,體溫＜37℃時(shí),很小可能會(huì)檢測(cè)到病毒[36];Gallego等[34]對(duì)265例AECOPD患者進(jìn)行痰培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)僅病毒呈陽(yáng)性的病例的CRP水平低于細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性的病例;不過(guò)也有其他研究認(rèn)為CRP不能夠區(qū)分是否是病毒相關(guān)的AECOPD[5,22]。

IL-6也引起了研究者們的注意。Wedzicha等[37]發(fā)現(xiàn)與基礎(chǔ)狀態(tài)相比,AECOPD患者IL-6水平平均升高1.10 ng/L;Rohde等[29]研究發(fā)現(xiàn)依據(jù)病毒檢測(cè)結(jié)果對(duì)AECOPD患者進(jìn)行分層后,鼻腔灌洗中病毒檢測(cè)陽(yáng)性的患者,痰液IL-6水平較病毒檢測(cè)陰性者顯著增加。Seemungal等[19]研究發(fā)現(xiàn)痰液IL-6水平在AECOPD期間從穩(wěn)定期的90.2 ng/L至140.3 ng/L,在鼻病毒感染存在下痰液IL-6的上升變化更大。

也有研究指出HRV檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的AECOPD患者的干擾素誘導(dǎo)蛋白-10(interferon gamma-induced protein 10,IP-10)從基礎(chǔ)狀態(tài)到急性加重狀態(tài)有著顯著增加,而在HRV陰性的AECOPD患者中的基線和急性加重之間,IP-10沒(méi)有發(fā)生變化[5,38]。并提出一項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)：在具有上呼吸道感染癥狀的情況下,應(yīng)用血IP-10=260 ng/L的截止值對(duì)診斷HRV引起的AECOPD將具有80%的特異度和67%的敏感度[39]。不過(guò)這一診斷標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

通過(guò)以上研究發(fā)現(xiàn),CRP尚不能很好區(qū)分AECOPD是否是病毒相關(guān),而IL-6與IP-10可能對(duì)AECOPD的病毒感染情況起到提示作用。

2.2 病毒特異性生物標(biāo)志物與病毒相關(guān)AECOPD的臨床病情與預(yù)后的關(guān)系 Rhode等[29]研究發(fā)現(xiàn)病毒檢測(cè)陽(yáng)性的患者較病毒檢測(cè)陰性的AECOPD患者,不僅痰液中IL-6水平顯著增加,而且FEV1水平也較病毒檢測(cè)陰性患者顯著下降;同時(shí),痰液IL-6水平與FEV1水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.867,P=0.002)。

Boeck等[40]對(duì)43例近期發(fā)生腺病毒感染的患者,按IgG快速成熟和IgG成熟延遲進(jìn)行分組研究,發(fā)現(xiàn)在IgG成熟延遲組,AECOPD在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率較高,且有AECOPD相關(guān)的早期再住院的趨勢(shì),而且IgG成熟延遲的患者再住院或2年內(nèi)死亡的經(jīng)過(guò)時(shí)間較短。研究人員得出結(jié)論,腺病毒感染相關(guān)的AECOPD,腺病毒特異性IgG成熟度是AECOPD患者6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子和2年內(nèi)住院或死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

Yerkovich等[38]研究發(fā)現(xiàn),與沒(méi)有發(fā)生AECOPD的COPD患者相比,發(fā)生過(guò)AECOPD的患者在穩(wěn)定時(shí)具有更低的抗-VP1 IgG1(VP-1指鼻病毒的病毒衣殼蛋白)抗體水平。此外,COPD患者的住院次數(shù)與抗-VP1 IgG1水平成反比(r=-0.331,P=0.011)。

綜上所述,痰液IL-6、腺病毒特異性IgG成熟度和抗-VP1 IgG1這些生物標(biāo)志物對(duì)AECOPD患者中的預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)性。

3 病毒相關(guān)AECOPD的預(yù)后

病毒相關(guān)AECOPD的臨床預(yù)后是否具有一定的特異性逐漸引起研究人員的關(guān)注。

病毒檢測(cè)陽(yáng)性患者的發(fā)熱頻率、肌肉疼痛癥狀發(fā)生率高于病毒檢測(cè)陰性的患者[12,41];與未感染呼吸道病毒的AECOPD患者相比,感染者的包括第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1%pred)與FEV1/FVC等的肺通氣功能下降的嚴(yán)重程度與患者呼吸道標(biāo)本的病毒檢出率存在正相關(guān)[16,29,42-43]。以上研究表明病毒誘發(fā)的AECOPD會(huì)進(jìn)一步加重氣道阻塞。

Seemungal等[19]通過(guò)16個(gè)月對(duì)83例患者進(jìn)行隨訪表明,檢測(cè)到至少一種呼吸道病毒的AECOPD患者的急性加重頻率(3.1次/年)較未檢測(cè)到病毒的AECOPD患者(2.3次/年)增高(P=0.038);同時(shí),病毒檢測(cè)陽(yáng)性的患者,日?？偘Y狀恢復(fù)時(shí)間(13 d),長(zhǎng)于非病毒相關(guān)的AECOPD患者(6 d);病毒檢測(cè)陽(yáng)性AECOPD患者的日常癥狀恢復(fù)率低于病毒檢測(cè)陰性AECOPD患者。Mc Manus等[44]和Hershenson等[17]研究表明,檢測(cè)到呼吸道病毒的AECOPD患者比起未檢測(cè)到病毒的患者更傾向于達(dá)到更高的COPD分級(jí)(GOLD 4與GOLD 1～3相比較)。

然而,不同的研究其結(jié)論存在著差異：Kherad等[45]研究得出病毒相關(guān)AECOPD患者的平均急性加重頻率為1.9次/年,非病毒相關(guān)AECOPD患者的平均急性加重頻率為4.0次/年,研究人員推測(cè),病毒可以賦予COPD患者防止進(jìn)一步急性加重的相對(duì)保護(hù);也有一些研究得出病毒感染組和非病毒感染組的AECOPD患者所處COPD的分級(jí)、總住院天數(shù)、ICU的使用百分比和死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8,11,23]。

近幾年國(guó)內(nèi)外對(duì)于病毒感染在AECOPD患者發(fā)病過(guò)程中的病理生理機(jī)制均有研究。研究發(fā)現(xiàn),作為干預(yù)組的感染流感病毒后的受試者與實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi),氧化產(chǎn)物的活性較對(duì)照組高,抗氧化物的活性較對(duì)照組低[46-47]。如能進(jìn)一步證實(shí)由病毒感染引起的氧化應(yīng)激損傷使急性發(fā)作患者的癥狀評(píng)分更高,則將有力支持早期預(yù)防和抑制病毒的復(fù)制對(duì)于減輕AECOPD嚴(yán)重程度的重要意義。

4 小結(jié)

隨著人們對(duì)于病毒在AECOPD中作用的愈加關(guān)注,病毒檢測(cè)手段的提高,病毒感染與AECOPD的緊密關(guān)聯(lián)已經(jīng)得到了普遍認(rèn)可,特別是鼻病毒誘發(fā)AECOPD已經(jīng)得到了實(shí)驗(yàn)性研究的證實(shí)。其他病毒在AECOPD中的高檢出率也提示誘發(fā)AECOPD的可能,但需要更多的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)接種流感病毒疫苗能夠有效預(yù)防穩(wěn)定期老年COPD患者急性發(fā)作,同時(shí)減少住院日與次數(shù)[26,48-49]。相信隨著人們對(duì)于病毒與AECOPD關(guān)聯(lián)性認(rèn)識(shí)的提高和技術(shù)手段的不斷發(fā)展更新,我們將很快能夠認(rèn)清AECOPD的發(fā)病機(jī)制,從而針對(duì)病原更加有效地防治AECOPD,減少患者痛苦并減輕患者負(fù)擔(dān)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突