董 敏,王 玲 綜述，陳新華△ 審校

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院消化內(nèi)科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010000)

胃癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在中國(guó)，胃癌的發(fā)病率和病死率僅次于肺癌位居第2位，是中國(guó)北方最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1-2]。隨著中國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加快，癌癥成為最主要的死亡原因，病死率超過(guò)70%[3]，因此，降低胃癌發(fā)病率和病死率是目前面臨的重大任務(wù)。早期胃癌多無(wú)癥狀或僅有消化不良癥狀，患者很少主動(dòng)就醫(yī)，中國(guó)70%以上的胃癌患者就診時(shí)已發(fā)展為進(jìn)展期，五年生存率僅為20%～40%[4]。但是在日本，胃癌的5年生存率可達(dá)80%以上，原因是日本在國(guó)內(nèi)推行全民胃癌早篩查，早在1982年就開(kāi)始使用雙重對(duì)比X線(xiàn)攝影對(duì)40歲以上的胃癌高危人群進(jìn)行篩查，提高了早期胃癌的診斷率，從而降低了胃癌的病死率[5]。目前全球公認(rèn)的診斷胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)是電子胃鏡聯(lián)合組織病理學(xué)檢查，但是由于其為侵入性檢查，無(wú)癥狀患者的可接受性較差。因此，需要尋找一種準(zhǔn)確度高、靈敏度高的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法，以便進(jìn)行大規(guī)模人群早期胃癌的篩查，提高胃癌患者的生存率與生活質(zhì)量。血清學(xué)檢測(cè)具有無(wú)創(chuàng)、便捷等特點(diǎn)，適合用于臨床大規(guī)模人群的篩查。血清蔗糖滲透性檢測(cè)識(shí)別早期胃癌靈敏度高，可作為一種新型的早期胃癌篩查方法應(yīng)用于臨床中，有一定的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

1 現(xiàn)有的胃癌血清學(xué)篩查方法

1.1血清胃蛋白酶原(PG)檢測(cè) PG分為PGⅠ和PGⅡ，PGⅠ主要由胃底腺分泌，PGⅡ全胃黏膜均可分泌[6]，早期胃癌患者PGⅠ水平明顯降低，PGⅡ水平升高[7]。2017年底，國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(上海)[8]首次提出了適合中國(guó)人群的血清學(xué)檢測(cè)臨界值：PGⅠ/PGⅡ<3.89、胃泌素-17>1.50 pmol時(shí)，胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。但是血清中PGⅠ和PGⅡ的水平與個(gè)體的年齡、性別、HP感染有關(guān)[9]。KIM等[10]的研究也得出了上述結(jié)論，同時(shí)研究者還指出血清PG水平可能與體質(zhì)量、體表面積、吸煙飲酒史、腫瘤位置、深度、病理組織類(lèi)型等也有一定的關(guān)系。綜上所述，血清PG水平與人群個(gè)體差異有關(guān)。所以用PG法對(duì)早期胃癌篩查受到了一定的限制，還需對(duì)胃癌高危人群進(jìn)行大樣本研究，設(shè)定不同群體的PG檢測(cè)臨界值，以提高PG檢測(cè)的準(zhǔn)確性。

1.2腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) HERBERMAN[11]在1978年提出腫瘤標(biāo)志物這一概念，將其定義為由腫瘤細(xì)胞或組織產(chǎn)生的與腫瘤形成、發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的物質(zhì)，或是宿主對(duì)體內(nèi)新生物發(fā)生免疫反應(yīng)而產(chǎn)生并進(jìn)入血液或組織液中水平明顯高于正常參考值的一類(lèi)生物活性物質(zhì)。目前臨床常用的腫瘤標(biāo)志物大多根據(jù)生物化學(xué)特性和免疫學(xué)特性進(jìn)行分類(lèi)，包括癌胚抗原、糖類(lèi)抗原、酶類(lèi)、激素類(lèi)等。俱瑗[12]研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)檢測(cè)癌胚抗原、糖類(lèi)抗原19-9、糖類(lèi)抗原24-2、糖類(lèi)抗原72-4這4種腫瘤標(biāo)志物，可以提高診斷早期胃癌的準(zhǔn)確性。侯陳鳳等[13]研究證明在胃癌患者中，糖類(lèi)抗原72-4、胸苷激酶1水平明顯增加，而且糖類(lèi)抗原72-4與胸苷激酶1、PGⅠ聯(lián)合檢測(cè)，水平異常為胃癌發(fā)生的高危因素。但是臨床常用的胃癌標(biāo)志物識(shí)別早期胃癌的靈敏度、特異度較差[14-15]，篩查早期胃癌缺乏有意義的腫瘤標(biāo)志物，因此限制了其臨床應(yīng)用。MG7為中國(guó)自主發(fā)現(xiàn)的新型胃癌標(biāo)志物，診斷胃癌的靈敏度與特異度均高[16]，可用于早期胃癌篩查，值得進(jìn)一步研究。

1.3幽門(mén)螺桿菌(HP)檢測(cè) HP感染與胃癌的發(fā)生存在顯著的相關(guān)性，HP感染率高的地區(qū)，其人群胃癌的發(fā)病率也高。日本通過(guò)檢測(cè)血清HP免疫球蛋白G抗體和PG水平篩查早期胃癌，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果的陰陽(yáng)性分A：HP(-)、PG(-)；B：HP(+)、PG(-)；C：HP(+)、PG(+)；D：HP(-)、PG(+)4組，D組胃癌風(fēng)險(xiǎn)最高，其余依次為C、B、A組[17]。此外，用上述方法對(duì)早期胃癌進(jìn)行篩查，檢出率比X線(xiàn)高3倍且價(jià)格低于用X線(xiàn)篩查[18]。然而關(guān)于此方案的分組還存在爭(zhēng)議，缺乏一個(gè)準(zhǔn)確的HP臨界值來(lái)確定各組中的相對(duì)胃癌高危患者。不同的臨界值用來(lái)區(qū)分不同的HP感染階段，對(duì)于那些感染相對(duì)嚴(yán)重患者進(jìn)行內(nèi)鏡檢查更有意義，可以減少不必要的醫(yī)療資源浪費(fèi)[19]。目前該方案缺乏這種HP抗體滴度臨界值的共識(shí)，所以還需要不斷完善HP檢測(cè)方法。

2 蔗糖滲透性檢測(cè)

蔗糖滲透性檢測(cè)是利用胃黏膜上皮緊密連接遭到破壞后可允許蔗糖等大分子透過(guò)的原理去測(cè)定蔗糖的滲透量。正常胃黏膜不允許水、蔗糖等大分子物質(zhì)通過(guò)，食物中的蔗糖進(jìn)入小腸后在酶的催化作用下，水解生成葡萄糖和果糖，然后進(jìn)入各自的代謝路徑經(jīng)體循環(huán)被機(jī)體吸收，所以在機(jī)體尿液和血液中一般檢測(cè)不到蔗糖分子。當(dāng)機(jī)體胃黏膜的連續(xù)性遭到破壞后，蔗糖大分子可透過(guò)胃黏膜進(jìn)入血液，從尿液中排出，利用蔗糖磷酸化酶法可自動(dòng)測(cè)定血清和尿液中蔗糖水平[20]。

MEDDINGS等[21]最早在1993年開(kāi)始用兔子模型來(lái)研究尿液蔗糖滲透性檢測(cè)與胃疾病的關(guān)系，提出由非甾體類(lèi)消炎藥和乙醇導(dǎo)致的無(wú)臨床癥狀的胃黏膜損傷可以使蔗糖滲透性增加，該結(jié)果同樣適用于人。隨后在1994年，SUTHERLAND等[22]選取189例胃腸科住院患者在15 min內(nèi)攝入450 mL含有100 g蔗糖的混合溶液，5～10 h后收集尿液，用高效液相色譜技術(shù)或標(biāo)記化合物的閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)定尿液中蔗糖水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示蔗糖滲透性識(shí)別胃潰瘍、重度胃炎、淺表性胃炎的靈敏度分別為84%、68.8%、15.8%，預(yù)測(cè)胃黏膜異常的特異度為96%。研究者發(fā)現(xiàn)重度胃炎患者和胃潰瘍患者蔗糖透過(guò)性明顯升高，淺表性胃炎和十二指腸潰瘍患者胃黏膜的蔗糖滲透性增加不明顯。上述發(fā)現(xiàn)可高效地識(shí)別胃黏膜癌前病變，尤其對(duì)早期胃癌的篩查具有高效性。RABASSA等[23]于1996年的實(shí)驗(yàn)證明蔗糖滲透性檢測(cè)識(shí)別淺表性胃炎、十二指腸炎、重度胃炎的靈敏度分別為17%、29%、67%，HP感染對(duì)蔗糖滲透性影響很小。1997年，GOODGAME等[24]利用高效液相色譜法測(cè)定HP陽(yáng)性患者與HP陰性患者尿液蔗糖排出量得出了與RABASSA等[23]相似的有關(guān)HP感染與蔗糖透過(guò)性的結(jié)論。1998年，KAWABATA等[25]用陰離子交換高效液相色譜法測(cè)定105例有腹痛、嘔血、便血癥狀的患者、12例胃癌未做手術(shù)的患者(5例早期胃癌、7例進(jìn)展期胃癌)、32例健康者尿液蔗糖水平，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)胃癌、胃潰瘍患者尿液蔗糖排出量明顯高于內(nèi)鏡下胃黏膜正常的患者，早期胃癌與進(jìn)展期胃癌蔗糖滲透量差異不顯著，其識(shí)別胃癌的靈敏度為91.7%。識(shí)別胃潰瘍、淺表性胃炎、重度胃炎的靈敏度分別為79.4%、19.4%、47.4%。同時(shí)KAWABATA團(tuán)隊(duì)認(rèn)為潰瘍的部位和數(shù)量，不會(huì)影響蔗糖的透過(guò)性，蔗糖滲透性與潰瘍的大小有關(guān)，潰瘍面積越大，蔗糖滲透性越高。該研究團(tuán)隊(duì)檢查12例胃癌患者術(shù)后切除的組織發(fā)現(xiàn)均有潰瘍性病變。此實(shí)驗(yàn)中的每一個(gè)患者不會(huì)因?yàn)閿z入蔗糖溶液而發(fā)生惡性、嘔吐、腹瀉等消化道不良反應(yīng)。隨著以上學(xué)者的不斷深入研究，筆者可知尿液蔗糖滲透性檢測(cè)與診斷胃癌二者之間的關(guān)系越來(lái)越密切：從最初蔗糖透過(guò)量的改變可發(fā)現(xiàn)胃黏膜損傷到預(yù)測(cè)胃黏膜異常的高特異度，再到識(shí)別胃潰瘍、重度胃炎的高靈敏度，后續(xù)研究得到其診斷胃癌的靈敏度為91.7%?？傊?，20世紀(jì)90年代國(guó)外學(xué)者進(jìn)行的一系列尿液蔗糖滲透性檢測(cè)與胃疾病相關(guān)研究為蔗糖滲透性檢測(cè)用于臨床早期胃癌的篩查奠定了理論基礎(chǔ)。

SHISHIDO等[26]對(duì)實(shí)驗(yàn)組(包含11例胃潰瘍、13例早期胃癌、7例進(jìn)展期胃癌)和對(duì)照組(32例健康者)進(jìn)行蔗糖滲透性檢測(cè)，在內(nèi)鏡確診胃疾病的基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)對(duì)象分別在15 min內(nèi)空腹攝入450 mL含有100 g蔗糖的混合溶液，溶液攝入后的15、30、45、60、75、90、120、180、240、300 min收集實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的血清樣本，尿液樣本在攝入溶液5 h后收集，用蔗糖磷酸化酶法自動(dòng)測(cè)定血清、尿液中的蔗糖水平。研究結(jié)果表明：在攝入蔗糖溶液15 min后血清蔗糖水平明顯增加，60 min時(shí)達(dá)峰值，胃潰瘍、早期胃癌、進(jìn)展期胃癌患者血清蔗糖滲透量在此時(shí)顯著高于健康者，以血清蔗糖水平15.4 μmol/L為臨界值，識(shí)別進(jìn)展期胃癌、早期胃癌、胃潰瘍靈敏度分別為100%、92.3%、100%；尿液蔗糖滲透性檢測(cè)的臨界值為95 g，其診斷進(jìn)展期胃癌、早期胃癌、胃潰瘍靈敏度分別為100%、76.9%、100%。由上述實(shí)驗(yàn)可知血清蔗糖滲透性檢測(cè)不僅減少了患者就診所需的時(shí)間，而且提高了診斷早期胃癌的準(zhǔn)確性。隨后該實(shí)驗(yàn)組繼續(xù)深入研究：選取90例研究對(duì)象進(jìn)行蔗糖滲透性檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明尿液蔗糖滲透性檢測(cè)識(shí)別胃潰瘍、早期胃癌、進(jìn)展期胃癌的靈敏度分別為94.4%、88%、100%[27]。當(dāng)胃潰瘍、早期胃癌治療之后，尿液蔗糖排出量明顯減少。此次實(shí)驗(yàn)選取尿液作為檢測(cè)樣本可能是因?yàn)楹瞳@得血液樣本相比較，獲取實(shí)驗(yàn)對(duì)象的尿液更容易。

SJOSTEDT等[28]選取22例慢性萎縮性胃炎患者與21例健康者，在內(nèi)鏡下取胃體、胃竇、十二指腸三個(gè)部位的組織，根據(jù)悉尼系統(tǒng)[29]對(duì)上述3個(gè)部位組織進(jìn)行分級(jí)分期(分級(jí)用來(lái)衡量炎癥程度，分期反映萎縮(伴或不伴腸化)的范圍)。內(nèi)鏡活檢4 d后，兩組研究對(duì)象分別在15 min內(nèi)空腹攝入含100 g蔗糖的水溶液500 mL，5 h后收集尿液，用氣相色譜—質(zhì)譜分析法測(cè)量尿液中的蔗糖水平。研究發(fā)現(xiàn)萎縮性胃炎患者尿液中蔗糖排出量顯著高于健康者，且蔗糖排出量與慢性胃炎分級(jí)成正比而與萎縮范圍無(wú)關(guān)。腸上皮化生與蔗糖滲透性增加有一定的關(guān)系，具體什么關(guān)系尚不明確。但是實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)蔗糖滲透性檢測(cè)可以診斷以慢性萎縮性胃炎為背景產(chǎn)生的一系列胃疾病，尤其是破壞胃黏膜連續(xù)性的疾病。

3 血清蔗糖滲透性實(shí)驗(yàn)的臨床應(yīng)用價(jià)值分析

胃惡性腫瘤的發(fā)生是一個(gè)長(zhǎng)期的、多因素造成的分階段多步驟過(guò)程。包括淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、不典型增生4個(gè)階段[30]。據(jù)研究癌變過(guò)程的背景是黏膜萎縮，而伴有化生腺體的萎縮區(qū)是導(dǎo)致胃癌的組織學(xué)基礎(chǔ)，在此發(fā)生細(xì)胞表型和基因型的多階段改變，萎縮范圍和癌危險(xiǎn)之間呈線(xiàn)性關(guān)系。胃黏膜萎縮是發(fā)生上皮內(nèi)瘤變的主要基礎(chǔ)[31-32]。張生君等[33]研究也認(rèn)為慢性萎縮性胃炎是重要的癌前病變，慢性萎縮性胃炎患者胃癌發(fā)生率明顯高于胃黏膜非萎縮者，研究者觀察發(fā)現(xiàn)胃潰瘍就是在胃黏膜萎縮的基礎(chǔ)上發(fā)生的，胃潰瘍發(fā)生率與胃黏膜萎縮程度成正比。

在外國(guó)學(xué)者的眾多研究中，雖攝入蔗糖溶液的量、檢測(cè)蔗糖滲透性的方法不完全統(tǒng)一，但結(jié)果大致相同：蔗糖滲透性可以準(zhǔn)確地檢測(cè)胃潰瘍、胃萎縮、胃癌等胃疾病，且靈敏度高。所以蔗糖滲透性檢測(cè)適用于篩查臨床早期無(wú)癥狀胃癌高危人群。此外，通過(guò)研究者的實(shí)驗(yàn)可知HP感染對(duì)蔗糖滲透量的影響較小，由酒精、非甾體類(lèi)消炎藥所致的無(wú)癥狀胃黏膜損傷可以使蔗糖滲透量增加。這些結(jié)論顯示出了蔗糖滲透性檢測(cè)用于臨床診斷胃疾病的優(yōu)勢(shì)。內(nèi)鏡檢查固然重要，是診斷胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)，然而由于其為侵入性檢查，存在一定風(fēng)險(xiǎn)，給被檢者帶來(lái)心理與生理上的壓力，大多數(shù)無(wú)癥狀的早期胃癌患者難以接受內(nèi)鏡檢查。對(duì)于麻醉狀態(tài)下的內(nèi)鏡，目前沒(méi)有準(zhǔn)確的評(píng)分來(lái)估測(cè)麻醉程度和患者麻醉過(guò)程中的舒適度，當(dāng)麻醉過(guò)深時(shí)，患者有可能呼吸暫停，年齡過(guò)大時(shí)也增加了麻醉的風(fēng)險(xiǎn)。因此蔗糖滲透性檢測(cè)可能是更合適的一種方法用來(lái)篩查早期無(wú)癥狀胃癌危險(xiǎn)人群。

血清蔗糖滲透性檢測(cè)識(shí)別早期胃癌的靈敏度高，可作為一種新型無(wú)創(chuàng)的早期胃癌篩查方法應(yīng)用于臨床當(dāng)中[26]。與尿液蔗糖滲透性實(shí)驗(yàn)相比較血清蔗糖滲透性實(shí)驗(yàn)易被目標(biāo)人群接受，其測(cè)定血清中的蔗糖水平不但簡(jiǎn)便快捷，而且提高了診斷早期胃癌的準(zhǔn)確性[34]。另外，轉(zhuǎn)化酶方法不太適合用于血清蔗糖檢測(cè)，因?yàn)闀?huì)影響樣本中的蔗糖水平。高效液相色譜法檢測(cè)蔗糖水平準(zhǔn)確應(yīng)用廣泛，但是此方法費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、費(fèi)用昂貴，性?xún)r(jià)比低。而蔗糖磷酸化酶法簡(jiǎn)便快速既可用于尿液蔗糖水平檢測(cè)也可用于血清蔗糖水平檢測(cè)且提高了血清蔗糖水平檢測(cè)的準(zhǔn)確性[20]。因此用蔗糖磷酸化酶法檢測(cè)血清蔗糖水平很可能成為最簡(jiǎn)便、人群最易接受的早期胃癌篩查方法。

與其他檢測(cè)胃癌的血清學(xué)方法相比較，胃壁運(yùn)動(dòng)狀態(tài)、胃液分泌調(diào)節(jié)的改變可能會(huì)影響血清蔗糖滲透性檢測(cè)的準(zhǔn)確性：慢性萎縮性胃炎存在胃排空時(shí)間增加的現(xiàn)象，蔗糖滲透性增加是否與胃排空時(shí)間增加有關(guān)，尚存在爭(zhēng)議；夜間禁食使胃液分泌減少，晨起空腹攝入蔗糖溶液后，胃液低分泌狀態(tài)影響蔗糖吸收，導(dǎo)致血液中、尿液中蔗糖排出量增加，可能是造成該實(shí)驗(yàn)誤差的一個(gè)來(lái)源。而對(duì)于血清蔗糖滲透性的增加是胃癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)環(huán)節(jié)，還是導(dǎo)致人群易患胃腸道腫瘤的一個(gè)原因，其作用機(jī)制還未完全明確，有待進(jìn)一步研究與探討。此外，血清蔗糖滲透性檢測(cè)識(shí)別胃潰瘍的高靈敏度也可能會(huì)減弱該實(shí)驗(yàn)對(duì)胃癌篩查的重要性。目前關(guān)于血清蔗糖滲透性實(shí)驗(yàn)的研究不多見(jiàn)，蔗糖在健康者與胃癌患者體內(nèi)的具體變化模式還不太清楚，因此還需要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究并且與其他早期胃癌篩查方法做大量的比較，以確定其在早期胃癌篩查中的意義。最后，若能減少胃癌高危人群蔗糖溶液的攝入量，則蔗糖滲透性檢測(cè)會(huì)更加人性化。

4 小 結(jié)

自2000年以來(lái)日本已經(jīng)將胃鏡檢查作為胃癌普查的直接方法，進(jìn)一步提高了早期胃癌的發(fā)現(xiàn)率，達(dá)到了68%，成績(jī)顯著[35]。但由于中國(guó)人口基數(shù)大，地域性明顯，不能將胃鏡作為胃癌普查手段[36]。血清蔗糖滲透性檢測(cè)作為一種無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、靈敏度高的血清學(xué)檢查手段，可用于中國(guó)無(wú)癥狀胃癌危險(xiǎn)人群的篩查。早期發(fā)現(xiàn)可疑患者，縮小內(nèi)鏡檢查的范圍，做到早診斷，早治療，提高治愈率，實(shí)現(xiàn)胃癌的二級(jí)預(yù)防。同時(shí)對(duì)篩查異常的患者在內(nèi)鏡下觀察胃黏膜并取活檢，以便實(shí)施相應(yīng)的干預(yù)，實(shí)現(xiàn)胃癌的一級(jí)預(yù)防，降低人群胃癌病死率。此外，血清蔗糖滲透性檢測(cè)也可對(duì)HP感染、長(zhǎng)期服用非甾體類(lèi)消炎藥、暴露于酒精的人群進(jìn)行胃黏膜損傷的評(píng)估與胃疾病的監(jiān)測(cè)，而且此方法還可以對(duì)接受內(nèi)鏡下早期胃癌切除術(shù)后的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

總的來(lái)說(shuō)，血清蔗糖滲透性檢測(cè)對(duì)于發(fā)現(xiàn)早期胃癌有一定的優(yōu)勢(shì)，雖然血清蔗糖滲透性檢測(cè)離應(yīng)用到臨床早期胃癌的診斷還有一段距離，但是由于其識(shí)別早期胃癌的高靈敏度、無(wú)創(chuàng)性等特點(diǎn)有望成為無(wú)癥狀胃癌風(fēng)險(xiǎn)人群最易接受的早期胃癌篩查方法，發(fā)展前景廣闊。