張 雷 危慕彬 劉愛峰△

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis, KOA) 是一種中老年常見慢性退行性病變,病變以關(guān)節(jié)軟骨損害為特征,累及軟骨下骨、滑膜和關(guān)節(jié)周圍組織,嚴(yán)重危害了患者身心健康[1,2]。我國約66%的65歲以上的老人患有骨性關(guān)節(jié)炎,且女性多于男性[3]。隨著我國老齡化社會(huì)的到來,無論KOA的發(fā)病率,還是患病的絕對(duì)數(shù)都將呈明顯增長趨勢(shì)。

1 KOA的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)理

目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于KOA的發(fā)病機(jī)制仍缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí),但KOA的發(fā)病與很多因素有關(guān),如遺傳、年齡、性別、飲食、肥胖等[4],有研究表明[5]KOA的發(fā)病更傾向女性。且前交叉韌帶、半月板撕裂或半月板切除和髕骨錯(cuò)位是KOA的重要危險(xiǎn)因素[6,7]。骨性關(guān)節(jié)炎的產(chǎn)生與自由基的過量生成有關(guān), 自由基可使軟骨細(xì)胞發(fā)生氧化損傷,甚至細(xì)胞凋亡,又可氧化損傷蛋白多糖和Ⅱ型膠原,從而使其喪失對(duì)軟骨細(xì)胞的保護(hù)支撐功能,軟骨細(xì)胞和基質(zhì)成分均受損,使軟骨的破壞和再生失衡,軟骨終發(fā)生損傷,從而形成KOA[8,9]。也有學(xué)者[10]認(rèn)為KOA的發(fā)病或許與軟骨自噬和脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。還有學(xué)者[11]認(rèn)為KOA的發(fā)生是由于脛骨內(nèi)外側(cè)平臺(tái)骨質(zhì)疏松后不能均勻沉降。

2 KOA的疼痛機(jī)制

疼痛是KOA患者就診的最主要原因,也是臨床治療首要解決的問題。李建華等[12]認(rèn)為滑膜炎是KOA患者疼痛產(chǎn)生的一個(gè)重要因素,繼發(fā)性滑膜炎可因軟骨小碎片或其他關(guān)節(jié)碎片引起[13]。譚文成等[14]認(rèn)為KOA患者關(guān)節(jié)液中的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可導(dǎo)致滑膜炎癥和引起患者疼痛。耿曉鵬等[15]對(duì)264例KOA患者的疼痛程度和影像學(xué)分級(jí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果表明KOA患者的疼痛程度與軟骨下骨髓水腫程度相關(guān),疼痛越重,骨髓水腫越重。骨內(nèi)壓增加刺激了痛覺感受器,則加重疼痛。KOA患者滑膜中存在更高水平的神經(jīng)生長因子(NGF),其與神經(jīng)trkA受體結(jié)合,使外周神經(jīng)敏感,降低痛閾,使得其在正常刺激下即表現(xiàn)出疼痛[16,17]。有研究發(fā)現(xiàn)[18]KOA患者的肌力存在一定程度的下降,Henrotin等[19]認(rèn)為肌力下降、本體感覺減退、關(guān)節(jié)囊松弛等導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)定,活動(dòng)時(shí)膝關(guān)節(jié)損傷加重,從而引起疼痛。KOA患者的疼痛中樞通路異常也是疼痛產(chǎn)生的原因之一[20]。

3 KOA的軟骨損傷機(jī)制

目前關(guān)于關(guān)節(jié)軟骨損傷的機(jī)制研究也并不統(tǒng)一,學(xué)者們?cè)诜肿用庖?、生物力學(xué)及細(xì)胞凋亡機(jī)制等方面研究較多?，F(xiàn)普遍認(rèn)為白細(xì)胞分泌的白介素1β(IL-1β)在軟骨損傷中扮演重要角色,IL-1β通過多種途徑參與軟骨損傷的發(fā)生和發(fā)展[19,21]：①通過NF-κB通路,IL-1β刺激基質(zhì)金屬蛋白酶合成增加,導(dǎo)致包括Ⅱ型膠原和聚集蛋白多糖在內(nèi)的軟骨基質(zhì)的過度降解；②環(huán)氧化酶2和前列腺素E2的過度表達(dá),引起加重軟骨損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng),也是IL-1β通過NF-κB通路作用的結(jié)果；③通過NF-κB通路,IL-1β使一氧化氮的表達(dá)增加,直接誘導(dǎo)了細(xì)胞的凋亡；④同樣是通過NF-κB通路,IL-1β刺激細(xì)胞分泌更多種類和數(shù)量的致炎因子,關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥加劇。在生物力學(xué)方面,軟骨內(nèi)部的間質(zhì)流動(dòng)被認(rèn)為是維持軟骨正常生物力學(xué)行為和傳遞營養(yǎng)物質(zhì)的核心[22]。李曉明等[22]采用有限元方法,模擬了微缺損關(guān)節(jié)軟骨模型的流體場(chǎng)變化,發(fā)現(xiàn)缺損部位兩側(cè)底角處承載能力增大,可防止軟骨損傷擴(kuò)展至深處,但缺損邊緣的承載能力降低,損傷會(huì)向兩側(cè)擴(kuò)大,并且缺損邊緣的營養(yǎng)物質(zhì)和生物分子流失加速,因而促進(jìn)軟骨損傷加速。張鐵峰等[23]進(jìn)行了軟骨細(xì)胞凋亡率與軟骨損傷程度相關(guān)性的研究,其將關(guān)節(jié)軟骨切片分別進(jìn)行HE和番紅O-固綠染色處理,使用Mankin評(píng)分對(duì)軟骨損傷程度進(jìn)行評(píng)價(jià),用TUNEL法測(cè)軟骨細(xì)胞凋亡率,發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞凋亡率與軟骨損傷程度較為一致,則細(xì)胞凋亡可能為軟骨損傷機(jī)制之一。

4 KOA的軟骨損傷特點(diǎn)

髕骨關(guān)節(jié)面(36%)和股骨內(nèi)側(cè)髁(34%)是軟骨病變的最常見部位,而脛骨內(nèi)側(cè)平臺(tái)(6%)是最不常見部位,基于OutType分類的關(guān)節(jié)鏡檢查，II級(jí)是軟骨損傷最常見的級(jí)別(42%)[24]。Kenji等[25]通過MRI影像研究KL分級(jí)為0或1級(jí)的膝關(guān)節(jié)軟骨損傷的特征,發(fā)現(xiàn)大于50歲的婦女,有26%的人發(fā)生軟骨損傷,軟骨損傷主要集中在股骨內(nèi)髁靠近髁間處,主要呈前后向橢圓形。股骨內(nèi)髁的髁間側(cè)與脛骨髁間隆起的內(nèi)側(cè)相對(duì),這與膝關(guān)節(jié)伸展末期的自動(dòng)旋轉(zhuǎn)有關(guān)[26],因此軟骨損傷可能是從股骨內(nèi)髁的髁間側(cè)開始的。膝關(guān)節(jié)屈曲的過程中,髕股關(guān)節(jié)的接觸區(qū)從股骨滑車的前部移動(dòng)到股骨髁的遠(yuǎn)端,此時(shí)兩股骨髁的髁間側(cè)與髕骨表面的近端接觸,因而多數(shù)軟骨損傷發(fā)生在髕股關(guān)節(jié)重疊區(qū)。

5 KOA的軟骨損傷修復(fù)

已經(jīng)受損傷的關(guān)節(jié)軟骨再生能力有限,甚至缺乏再生能力[27],臨床醫(yī)生通過人為干預(yù)促進(jìn)軟骨損傷修復(fù),目前軟骨損傷修復(fù)技術(shù)發(fā)展較為迅速,但目前常用的技術(shù)有各自的缺點(diǎn)。第一代軟骨損傷修復(fù)技術(shù)在修復(fù)軟骨的同時(shí)會(huì)不可避免再次造成損傷,因第一代技術(shù)(微骨折、自體軟骨細(xì)胞移植、馬賽克移植)為有創(chuàng)操作[28]；第二代技術(shù)的缺點(diǎn)主要是移植的軟骨生物力學(xué)性能不佳[29]；第三代技術(shù)有移植排斥和疾病傳播的潛在風(fēng)險(xiǎn),并且針對(duì)較大的缺損修復(fù)效果不佳[30]。因此,目前軟骨修復(fù)研究的突破點(diǎn)和熱點(diǎn)在于如何促進(jìn)損傷軟骨的自身修復(fù)(原位修復(fù))。富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP)因富含多種生物活性因子,能促進(jìn)傷口愈合和組織再生,影響軟骨細(xì)胞的分化,促進(jìn)透明軟骨形成和成軟骨分化[31],但目前對(duì)于PRP治療KOA的臨床療效仍存有爭(zhēng)議[32]。有研究表明,當(dāng)軟骨發(fā)生損傷時(shí),滑膜中的滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞(SMSCs)會(huì)移行至損傷處參與損傷的修復(fù),細(xì)胞生長因子及miRNA 在其中也發(fā)揮了重要作用[33,34],有大量研究[35,36]表明接受開放楔形脛骨高位截骨術(shù)后的患者出現(xiàn)軟骨再生的現(xiàn)象,這或許與SMSCs促進(jìn)軟骨修復(fù)的機(jī)制有關(guān)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)在特定條件下能誘導(dǎo)分化為軟骨細(xì)胞,這是一種修復(fù)軟骨的新途徑,鄭潤泉等[37]同時(shí)利用基因和組織工程研究BMSCs治療軟骨缺損,發(fā)現(xiàn)慢病毒介導(dǎo)聚蛋白多糖過表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染BMSCs聯(lián)合Gelatin/PLGA納米纖維多孔支架能有效促進(jìn)軟骨修復(fù),納米支架為BMSCs提供了合適的“土壤”,自體BMSCs又極大降低了移植排斥的風(fēng)險(xiǎn)。

6 展望

減輕患者疼痛,減緩KOA發(fā)展,延長患者膝關(guān)節(jié)使用壽命是臨床醫(yī)生不懈努力的目標(biāo),對(duì)KOA病因病機(jī)的研究正是中醫(yī)學(xué)所說的治病求本的體現(xiàn),但目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)KOA的發(fā)病機(jī)理及軟骨損傷的機(jī)制尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí),顯然這對(duì)KOA的治療是不利的,但隨著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的共同發(fā)展,對(duì)KOA基礎(chǔ)理論和臨床研究的進(jìn)步,相信對(duì)膝關(guān)節(jié)軟骨損傷的發(fā)生和發(fā)展以及軟骨損傷修復(fù)的研究會(huì)更深入。