顧雨玲，韓冰

胎盤功能障礙引起的妊娠并發(fā)癥，包括子癇前期 （pre-eclampsia，PE）、小于胎齡兒 （small for gestational age，SGA）、胎盤早剝、晚期妊娠流產，都有可能導致母嬰疾病甚至死亡。胎盤介導的妊娠并發(fā)癥的再發(fā)風險對于再次妊娠尤為重要，且并發(fā)癥可能不止一種（如同時發(fā)生PE和SGA），再發(fā)的具體狀況也截然不同。目前PE的發(fā)病機制尚不明確，部分PE的發(fā)病機制符合“二階段理論”，第一階段是由于絨毛滋養(yǎng)細胞侵入不良、肌層間螺旋小動脈血管重鑄減少；第二階段是母體血管生成因子與抗血管生成因子之間的不平衡，內皮功能障礙而導致PE。加之母體持續(xù)存在的個體異質性，使臨床上出現(xiàn)各種PE臨床表現(xiàn)和妊娠結局。小劑量阿司匹林（low dose aspirin，LDA）和低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是目前產科領域用于改善胎盤微循環(huán)、預防子癇的藥物?，F(xiàn)綜述該領域近年的研究進展。

1 預防性阿司匹林的機制研究

PE的發(fā)病機制尚不明確，“二階段理論”依賴于血栓素 A2（TXA2）的增加和前列環(huán)素 2（PGI2）的減少。TXA2具有收縮血管、促進血小板聚集和誘發(fā)血栓形成的作用，PGI2是對血小板聚集最有效的內源性抑制劑。阿司匹林通過不可逆地抑制環(huán)氧合酶（COX）合成，干擾TXA2生成，抑制血小板聚集；但不抑制PGI2的合成，通過降低小動脈對縮血管活性物質的敏感性，舒張血管，改善局部微循環(huán)。也有研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林不影響胎盤發(fā)育，不增強胎盤螺旋動脈的生理轉變作用[1]，但能增加滋養(yǎng)細胞因子釋放、減少細胞凋亡，改變細胞聚集與融合，最終改善滋養(yǎng)細胞功能[2]。

2 PE母體危險因素

2014年美國預防服務工作中心（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）發(fā)布的《低劑量阿司匹林預防子癇前期發(fā)病率和死亡率指南》[3]以及2019年美國婦產科醫(yī)師協(xié)會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）發(fā)布的《妊娠期高血壓和子癇前期指南》[4]均推薦具有超過1項高危因素或超過2項中危因素的女性，在妊娠12～28周（最好在16周之前）開始應用LDA（81 mg/d）預防PE，并持續(xù)至分娩。并規(guī)定高危因素包括PE病史、多胎妊娠、慢性高血壓、糖尿病、腎臟疾病、自身免疫性疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征等）。中危因素包括初產、肥胖、PE家族史、社會人口特征（非裔美國人種族和低社會經濟地位）、年齡≥35歲、個人病史（低出生體質量或SGA）。2019年國際婦產科聯(lián)盟（FIGO）發(fā)布了關于PE的《妊娠早期篩查和預防實用指南》[5]，指南推薦高風險婦女應在妊娠11～14+6周每晚口服150 mg阿司匹林預防至妊娠36周分娩時或確診為PE時。指南中PE危險因素包括年齡≥35歲、初產婦、PE既往史、妊娠間隔較短或較長、輔助生殖技術、PE家族史、肥胖[體質量指數(shù)（BMI）＞30 kg/m2]、種族和民族（非洲加勒比和南亞種族）、母體疾病因素（妊娠期糖尿病、慢性高血壓、腎臟疾病和自身免疫性疾病、抗磷脂抗體綜合征等）。ASPRE為聯(lián)合多種標記物篩查以及隨機分組治療、預防PE的循證研究。ASPRE二次研究發(fā)現(xiàn)合并慢性高血壓的孕婦預防性應用阿司匹林，PE再發(fā)風險不會降低（OR=1.29，95%CI：0.33～5.12）[6]。最新一篇系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，對重復流產、試管嬰兒、有血栓史或抗磷脂抗體綜合征的孕婦從妊娠11周前開始使用 LDA，不會改善 PE（RR=0.52，95%CI：0.23～1.17）、胎兒生長受限（RR=1.10，95%CI：0.58～2.07）的結局[7]。這揭示了不同危險因素導致PE機制的復雜性與阿司匹林適用范圍的局限性，從而導致臨床實踐中阿司匹林的預防效益大大減弱。

3 預防性阿司匹林早期篩查

基于指南推薦的危險因素劃分出PE高危人群，對預防性應用阿司匹林具有重要的臨床指導意義。但是要建立PE篩查模型，僅靠人口統(tǒng)計學特征和母體疾病史是不健全的，F(xiàn)IGO推薦所有孕婦都應在孕早期進行一步式早期PE篩查，最佳的聯(lián)合檢測內容包括母體危險因素、平均動脈壓（MAP）、血清胎盤生長因子（PlGF）和子宮動脈搏動指數(shù)（UTPI）[5]。Tan等[8]從妊娠11～13+6周開始對61 174名單胎妊娠婦女進行PE篩查，發(fā)現(xiàn)單用母體危險因素篩查，早產型PE（＜37孕周分娩的PE）和足月型PE的檢出率分別為45%和34%；而聯(lián)合母體危險因素、MAP、PlGF、UTPI篩查，其檢出率分別為75%和41%。加拿大研究人員對387 516名妊娠婦女進行阿司匹林預防篩查的成本效益研究，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的母體危險篩查相比，聯(lián)合篩查不僅降低了PE患病率，還為加拿大醫(yī)療系統(tǒng)每年節(jié)省1 440萬加元的成本[9]。

4 使用阿司匹林起始孕周和劑量

口服阿司匹林的起始時間和劑量目前尚存爭議。Meher等[10]一項涵蓋32 217名研究對象的Meta分析顯示，阿司匹林可以使PE的發(fā)生風險降低10%，孕16周前、后口服阿司匹林對PE發(fā)生風險的影響無差異。但Meher等[10]研究在方法學和圍生期疾病機制的認識上存在缺陷。Roberge等[11]的Meta分析納入45項隨機對照研究（RCT）共計20 909名研究對象，發(fā)現(xiàn)≤16孕周開始服用阿司匹林可有效降低PE的發(fā)生風險（RR=0.57），每日口服阿司匹林劑量≥100 mg效果更顯著，且預防早產型PE的效果優(yōu)于PE。Seidler等[12]認為Roberge等[11]關于劑量-效應的研究存在局限性，即無法控制研究效應、母體危險因素以及發(fā)表偏倚。該研究納入22項基于患者個體信息的RCT共計30532名研究對象，其中13項研究中每日服用阿司匹林劑量≤81 mg，9項研究＞81 mg，比較不同劑量下PE以及早產型PE的再發(fā)風險，再將兩者的結果與ASPRE研究（每日口服阿司匹林150 mg）[13]進行比較，結果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林每日劑量≤81 mg能減少PE發(fā)生風險（RR=0.92），＞81 mg效果更明顯（RR=0.74），150 mg劑量效果更甚于前者（RR=0.72）；預防早產型PE的效應較PE更顯著（≤81 mg，RR=0.86；＞81 mg，RR=0.75；150 mg，RR=0.38）。

5 阿司匹林減少胎盤介導妊娠并發(fā)癥

阿司匹林預防PE再發(fā)、減少胎盤介導妊娠并發(fā)癥（PE、SGA、復發(fā)性流產、死胎和胎盤早剝）的潛能通過大量的前瞻性隨機對照研究和Meta分析得以展現(xiàn)。ASPRE研究是一項多中心、雙盲、隨機對照研究，基于母體危險因素、MAP及多種標記物篩查的PE循證研究，早發(fā)型PE檢出率高達77%（假陽性率9%）[14]。高風險孕婦從妊娠11～14周開始每晚口服150 mg阿司匹林至36周，早產型PE發(fā)生風險降低62%（OR=0.38，95%CI：0.20～0.74），阿司匹林對足月PE 沒有預防性作用（OR=0.95，95%CI：0.57～1.57），且研究未能證明阿司匹林對胎盤早剝、SGA、流產、胎死宮內等存在預防性效應[13]。對其中1 620名妊娠婦女的1 571名活產兒新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）入住時間的二次研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林組平均入住時間較安慰劑組明顯縮短了20.3 d[15]。一篇納入16項RCT共計18 907名研究對象的Meta分析顯示，阿司匹林能夠減少早產型 PE 再發(fā)（RR=0.62，95%CI：0.45～0.87），但對足月型 PE 無預防效應（RR=0.92，95%CI：0.70～1.21）；對其中6項高質量的RCT進行分析發(fā)現(xiàn)，阿司匹林能夠減少67%的早產型PE，與ASPRE結果一致[16]。在衡量LDA用藥安全性的研究中，胎盤早剝、產前產后出血、流產、胎死宮內是研究焦點。USPSTF基于23 000名研究對象的研究顯示，預防性使用阿司匹林不會增加胎盤早剝（RR=1.17，95%CI：0.93～1.48）和產后出血（RR=1.02，95%CI：0.96～1.09）的發(fā)生風險[17]。徐婷婷等[18]對納入21 403名研究對象的系統(tǒng)評價顯示，LDA不增加產后出血、流產、死胎的風險。Roberge等[19]一項12 585名研究對象的Meta分析發(fā)現(xiàn)，阿司匹林不會增加產前出血、胎盤早剝的風險，且阿司匹林每日劑量≥100 mg時，≤16孕周開始服用安全性更高。

6 LMWH應用于PE預防的潛力

LMWH是普通肝素通過酶或化學解聚過程產生的小分子片段產物。LMWH有抗活化凝血因子X的作用，從而減小了對凝血酶Ⅱa的抑制作用，在達到有效抗血栓作用的同時，較少出現(xiàn)出血等不良反應。LMWH皮下注射后半衰期為3～6 h，在體內主要通過腎臟代謝，不通過胎盤，也不分泌于乳汁，無胎兒毒性和致畸作用，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）將其定為B類藥物。普通肝素的主要不良反應是出血，LMWH對血小板功能和黏附性的影響較小，因此很少出現(xiàn)普通肝素治療過程中出現(xiàn)的凝血異常、血小板減少癥及骨質疏松等并發(fā)癥[20]。基于LMWH安全、抗凝血的作用，除可應用于易栓癥的治療和預防靜脈血栓形成外，也開始用于預防胎盤介導的妊娠并發(fā)癥。《中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者圍產期管理建議》對于抗磷脂抗體（aPLA）持續(xù)中、高滴度陽性，既往有靜脈血栓史，1次或以上死胎史，2次及以上流產史（妊娠12周前），1次或以上因胎盤功能異常造成早產的患者，推薦妊娠期加用LMWH[21]。但國內外PE相關指南中，未曾明確提出LMWH具備PE預防性效益，其作為備選藥物的作用機制仍有待進一步研究，目前主要的假說包括減少炎癥反應、抑制補體激活和促進著床[22]。

7 LMWH預防胎盤介導妊娠并發(fā)癥

目前研究領域中，預防劑量的LMWH不能替代阿司匹林的作用，LMWH預防性效能大多通過單用LDA與聯(lián)合使用LDA和LMWH的研究呈現(xiàn)，其對胎盤介導妊娠并發(fā)癥的作用微小[23-27]或無作用[28-31]。Gris等[23-24]研究表明，對于僅有胎盤早剝或重度PE史的女性，預防性應用LMWH聯(lián)合LDA可降低二次妊娠胎盤早剝、PE、胎死宮內、分娩低體質量兒的風險。de Vries等[25]的FRUIT研究對既往＜34孕周分娩的早產型PE和SGA孕婦以及無aPLA綜合征的遺傳性血栓性疾病患者，分別采用LDA聯(lián)合LMWH（LDA每日80 mg口服+達肝素鈉每日5 000 IU皮下注射）和單用LDA，發(fā)現(xiàn)LDA聯(lián)合LMWH可以降低早發(fā)型PE（＜34孕周）的發(fā)生[危險差（RD）=8.7%，95%CI：1.9%～15.5%，P=0.012]。覃慧君等[26]納入6項RCT的Meta分析表明，對PE高危人群預防性應用LMWH 可減少 PE （RR=0.34，95%CI：0.21～0.56）、5 min Apgar 評分＜7 分 （RR=0.51，95%CI：0.32～0.83）、胎兒生長受限（RR=0.34，95%CI：0.21～0.55）以及新生兒入住 NICU（RR=0.52，95%CI：0.28～0.97）的發(fā)生率，適度增加新生兒出生體質量、延長孕周。但對胎盤早剝、早產、胎死宮內及新生兒死亡方面無顯著效果，且未增加產時出血風險。Roberge等[27]納入8項RCT的Meta分析表明，LMWH聯(lián)合LDA能夠使 PE（RR=0.54，95%CI：0.31～0.92）和 SGA（RR=0.54，95%CI：0.32～0.91）的發(fā)生明顯減少，但對于復發(fā)性流產的孕婦預防性應用LMWH，再發(fā)不良妊娠結局未見明顯減少。這一結論與Kaandorp等[32]契合（對復發(fā)性流產孕婦預防性應用LDA和LMWH都不能降低流產或死胎的風險）。Rodger等[28]的TIPPS研究發(fā)現(xiàn)，相較于未用LMWH的妊娠婦女，前次妊娠有胎盤介導的妊娠并發(fā)癥和靜脈血栓史的孕婦應用LMWH（孕20周前每日皮下注射1次5000IU達肝素鈉，孕20～37周分娩前每日注射2次）對PE、SGA、靜脈血栓形成、流產和死胎無預防性效益（RD=－1.8%，95%CI：－10.6%～7.1%），不增加胎盤早剝和產前產后出血的風險，但是該研究中2組阿司匹林的應用率均較低（30%vs.40%）。van Hoorn等[29]的FRUIT研究共納入32例aPLA陽性的女性，前次妊娠＜34孕周分娩的PE史和（或）胎兒生長受限，再次妊娠12孕周前給予LMWH和LDA，對照組僅給予LDA，結果發(fā)現(xiàn)LMWH不能降低PE再發(fā)風險（RD=12.5%，95%CI：－15%～35%），對 SGA、早產、流產、死胎、胎盤早剝等無影響。Rodger等[30]的Meta分析共納入8篇高質量RCT，共計963份完整有效的個體病例資料，前次妊娠均發(fā)生胎盤介導的妊娠并發(fā)癥，結果表明預防性應用LMWH不能降低胎盤介導妊娠并發(fā)癥發(fā)生風險，包括早發(fā)型PE、SGA、胎盤早剝、＞20孕周胎死宮內（Absolute Difference=－8.0%，95%CI：－17.3%～1.4%）。靜脈血栓形成、產前產后出血、LMWH過敏事件發(fā)生率低（1%～2%）。Groom等[31]的EPPI研究對前次妊娠PE、SGA史的孕婦于孕6+1～15+6周開始使用LDA（100 mg/d口服）和LMWH（依諾肝素4 000 IU/d皮下注射）至36孕周分娩前，對照組僅口服LDA，結果發(fā)現(xiàn)補充LWMH不能降低PE（OR=1.24，95%CI：0.33～4.64）和 SGA（小于第 10百分位）（OR=1.17，95%CI：0.56～2.47） 的發(fā)生風險，不增加產前出血和胎盤早剝（OR=0.92，95%CI：0.28～3.0）不良妊娠結局的發(fā)生。

8 結語

PE的發(fā)病機制復雜，臨床上會引起一系列不良妊娠結局，增加母兒死亡率。早期篩查有助于甄別高危人群，以期減少胎盤介導妊娠并發(fā)癥的發(fā)生。母體疾病史、MAP是傳統(tǒng)的篩查手段，在中-高社會經濟水平的地區(qū)，開展以母體疾病史、MAP聯(lián)合多種生物標記物和超聲檢測方法，能顯著提高PE檢出率。阿司匹林具備抗血小板聚集、改善胎盤微循環(huán)的作用，國內外指南普遍推薦，在妊娠16周前開始服用超過100 mg的阿司匹林至36周分娩時，PE特別是早發(fā)型PE發(fā)生率明顯降低，但在SGA、流產、死胎等方面暫無一致結論。LMWH因其抗栓、抗炎、促進著床等機制，并且不通過胎盤和乳汁的性質，廣泛應用于產科，但其對PE和SGA的預防作用不明顯甚至無效果。這可能與納入人群的個體異質性和危險因素的不確定性有關。LDA和LMWH在臨床上的應用依賴于更多PE機制的基礎研究加以探索和驗證。