李征途 王熙棟 鄧秋雪 魏薪光 李勁創(chuàng) 林澤強(qiáng) 葉楓

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 廣州呼吸健康研究院 呼吸疾病國家重點實驗室 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心510120;2廣州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院511436

COPD是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病[1-2]。我國2018年最新的流行病學(xué)的數(shù)據(jù)顯示,目前中國成人中患有COPD的總?cè)藬?shù)已經(jīng)超過1億[3],COPD已經(jīng)成為我國重大的呼吸道慢性病。另外,慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是COPD患者死亡的重要因素[4]。觸發(fā)和促進(jìn)AECOPD發(fā)生和發(fā)展的最常見因素是呼吸道感染[5],約78%的AECOPD患者有明確的病毒或細(xì)菌感染的依據(jù)?，F(xiàn)已有確切的證據(jù)表明上呼吸道病毒感染能誘發(fā)AECOPD的發(fā)生,幾乎50% AECOPD患者合并上呼吸道病毒感染,2019 GOLD指南[1]和我國 《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017更新版)》[6]明確指出呼吸道病毒感染是AECOPD的主要觸發(fā)因素。因此,呼吸道病毒感染在AECOPD的發(fā)生和發(fā)展過程中占有重要的地位。關(guān)于呼吸道病毒感染與AECOPD的發(fā)生和發(fā)展的相關(guān)性研究雖有可喜的進(jìn)展,但也存在一些缺陷?，F(xiàn)將近年來關(guān)于呼吸道病毒感染和AECOPD發(fā)生和發(fā)展的相關(guān)研究進(jìn)展綜述,為后續(xù)研究方向的制定提供參考依據(jù)。

1 呼吸道病毒感染與AECOPD發(fā)生的相關(guān)性

AECOPD最常見的誘因是呼吸道感染[7],約78%的AECOPD與病毒或細(xì)菌感染有關(guān)。關(guān)于呼吸道病毒感染和AECOPD,有報道顯示病毒感染是AECOPD的重要因素[8],且近50%的AECOPD患者伴有上呼吸道病毒感染。進(jìn)一步的研究也表明呼吸道病毒感染是AECOPD的主要觸發(fā)因素,患者自主的 “感冒”癥狀是AECOPD發(fā)生的信號[9],與AECOPD發(fā)生相關(guān)的呼吸道病毒被分為兩大類,常見病毒(如鼻病毒、流感病毒及呼吸道合胞病毒[10])和少見病毒(如副流感病毒、冠狀病毒和腺病毒[11])。其他因素(如細(xì)菌感染與環(huán)境污染)參與AECOPD的發(fā)病可能與病毒感染出現(xiàn)的交叉效應(yīng)有關(guān)[4]。其中比較明顯的是細(xì)菌感染。目前的研究認(rèn)為,病毒和細(xì)菌混合感染的人數(shù)顯著增加[12]。病毒和細(xì)菌的混合感染不一定是同時發(fā)生,可能是病毒感染后1周繼發(fā)細(xì)菌感染[13-14],也可能是發(fā)生于病毒轉(zhuǎn)陰后[15],如早期無細(xì)菌感染的鼻病毒陽性的AECOPD患者中,73%的患者14 d后可分離出細(xì)菌[16];鼻病毒感染能削弱宿主呼吸道抗菌防御功能,導(dǎo)致細(xì)菌負(fù)荷增加,當(dāng)細(xì)菌負(fù)荷達(dá)到一定程度時即可發(fā)生感染[17];鼻病毒感染導(dǎo)致COPD患者氣道菌群改變,并參與繼發(fā)的細(xì)菌感染[18];流感病毒能增加繼發(fā)金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌感染的風(fēng)險[19]。病毒感染后造成氣道上皮損害,易繼發(fā)細(xì)菌感染,導(dǎo)致AECOPD頻繁發(fā)作,呼吸困難等癥狀明顯加重,恢復(fù)期延長[20]。因此,2019 GOLD指南[1]和我國 《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017更新版)》[6]中明確指出呼吸道病毒感染是AECOPD的主要觸發(fā)因素。

但關(guān)于此觀點,也有其他研究者曾經(jīng)提出過不同的意見,他們認(rèn)為AECOPD與細(xì)菌的感染,以及嗜酸粒細(xì)胞浸潤相關(guān),而與呼吸道病毒感染無直接的相關(guān)性[21-22]。在急性加重期,一些COPD患者表現(xiàn)出痰液中嗜酸粒細(xì)胞的數(shù)量增加,和氣道阻塞與激活的嗜酸粒細(xì)胞[23]比例的增加有關(guān)。這預(yù)示用皮質(zhì)類固醇治療[24]有可能改善第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second,FEV1)。

呼吸道病毒感染雖然被認(rèn)為是AECOPD的主要觸發(fā)因素,但也有研究持相反的意見。因此,關(guān)于其觀點仍需要更多的研究探討證實。此外,基本目前呼吸道病毒感染與AECOPD的發(fā)生相關(guān)的研究中仍有些問題未能解說清楚。(1)目前關(guān)于呼吸道病毒感染與AECOPD的相關(guān)性研究,僅限于比較急性加重期和穩(wěn)定期病毒的種類和分布的變化水平[10],但缺乏病毒滴度的變化與病情進(jìn)程的相關(guān)性分析,筆者認(rèn)為此未能充分的證實呼吸道病毒感染與AECOPD發(fā)生具有直接的相關(guān)性。在其他的研究中,已經(jīng)證實全病程多時點的呼吸道病毒滴度的監(jiān)測方法可以用于分析病毒感染與疾病發(fā)生和發(fā)展的相關(guān)性[25]。另外,雖然目前也有研究通過將呼吸道病毒感染和宿主的免疫反應(yīng)聯(lián)合起來,證實呼吸道病毒的感染與AECOPD的相關(guān)性[26],但仍缺乏更多的證據(jù)證實該觀點。(2)對于與AECOPD發(fā)生相關(guān)的呼吸道病毒,既往的研究往往關(guān)注的是RNA病毒[10-11],但卻忽略了DNA病毒。筆者在前期的研究中,發(fā)現(xiàn)AECOPD患者中DNA病毒的檢測率也較高,但目前關(guān)于該領(lǐng)域的研究仍比較缺乏。因此,關(guān)于呼吸道DNA病毒在AECOPD發(fā)生和發(fā)展中的作用和意義也值得關(guān)注,并需要更多的研究結(jié)果去證實。(3)由于呼吸道病毒感染的種類和流行都具有明顯的季節(jié)性,因此季節(jié)性對AECOPD的特征的影響也值得關(guān)注,但關(guān)于此領(lǐng)域的觀點目前也尚未完全清晰。有研究者通過計算機(jī)模型分析表明,AECOPD的病因具有很強(qiáng)的季節(jié)性,病原體的季節(jié)性分布與季節(jié)性流行相對應(yīng)。例如,AECOPD病毒感染的季節(jié)性分為高季節(jié)性(10月至3月)和低季節(jié)性(4月至9月)[12]。另外,在上海進(jìn)行的一項研究表明,AECOPD患者的呼吸道病毒譜的分布具有季節(jié)性特征,同時該研究還對病原體進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)檢出率最高的病毒是流感病毒,其次是鼻病毒[27],與其他文獻(xiàn)報道的最高檢出率為鼻病毒有出入[10]。因此,目前只能證實呼吸道病毒感染與AECOPD的發(fā)生具有季節(jié)性,但未能分析出不同地區(qū),不同季節(jié)的流行態(tài)勢等,需要后續(xù)更多的研究去探索。

2 呼吸道病毒感染對AECOPD患者肺功能的影響

此處描述呼吸道病毒感染對AECOPD疾病影響,采用的指標(biāo)為肺功能。因為,肺功能是AECOPD病情的重要監(jiān)測指標(biāo)[1]。目前關(guān)于呼吸道病毒感染與AECOPD發(fā)展相關(guān)的研究較少。有研究表明,與單純細(xì)菌感染相比,病毒感染和細(xì)菌感染的結(jié)合能導(dǎo)致肺功能惡化,使需要的住院時間更長,病死率更高[5]。另外,有研究發(fā)現(xiàn)存在感染因素的AECOPD患者(29.7%為細(xì)菌感染,23.4%為病毒感染,25%為病毒和細(xì)菌混合感染),較無感染因素的患者住院時間更長,肺功能有更明顯的損害(FEV1、FEV1占預(yù)計值百分比及FEV1/FVC)[28]。另外,有些研究者參照GOLD的肺功能標(biāo)準(zhǔn),將COPD患者分為不同的組別(Ⅰ～Ⅳ級),并發(fā)現(xiàn)不同組別的病毒檢測率不同,其中隨著肺功能的惡化,病毒檢測率增高(Ⅳ級最高)[29]。上述研究只初步發(fā)現(xiàn)病毒感染可能導(dǎo)致AECOPD患者肺功能存在更大的損害,但未證實呼吸道病毒感染能直接損害AECOPD的肺功能,促進(jìn)疾病的惡化。目前的研究進(jìn)展初步表明呼吸道病毒感染能加劇AECOPD患者的肺功能惡化,促進(jìn)疾病的進(jìn)展,但仍缺乏嚴(yán)格的臨床隨機(jī)對照試驗的結(jié)果證實。

3 呼吸道病毒感染誘發(fā)AECOPD相關(guān)生物指標(biāo)物的探索

呼吸道病毒的檢測可以作為診斷的主要手段,但目前仍有更多的研究者關(guān)心血清中的生物標(biāo)志物,用于診斷AECOPD發(fā)生和發(fā)展過程中呼吸道病毒感染。早期的研究中,已經(jīng)證實降鈣素原和C反應(yīng)蛋白不能用于區(qū)分AECOPD的細(xì)菌和病毒感染[30]。由于普通炎性標(biāo)志物會存在特異性和靈敏度的差異,因此近幾年國內(nèi)外對標(biāo)志物的研究主要集中于與病毒感染相關(guān)的細(xì)胞因子,有研究發(fā)現(xiàn),γ-干擾素-誘導(dǎo)蛋白10(interferon-γ-inducibleprotein 10,IP-10)的表達(dá)在人鼻病毒陽性的AECOPD患者中明顯增高,并且其與痰液中人鼻病毒的病毒載量呈正相關(guān)性,研究者認(rèn)為血清IP-10可作為病毒誘導(dǎo)AECOPD的一種新的生物標(biāo)志物[31]。也有研究者較為系統(tǒng)的針對γ-干擾素、IL-17A、IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-6、IP-10和腫瘤壞死因子α進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)血清IP-10和γ-干擾素在呼吸道病毒感染引起的AECOPD中顯著升高,說明IP-10與γ-干擾素有潛在的生物標(biāo)志物價值[27]。但現(xiàn)階段的研究中這些細(xì)胞因子僅被證實在AECOPD的發(fā)生和發(fā)展過程中表達(dá)升高,但缺乏和AECOPD病情發(fā)展的相關(guān)性分析。因此,關(guān)于該生物標(biāo)志物和呼吸道病毒感染在AECOPD中作用的直接相關(guān)性仍有待深入的研究。另外,也有研究者另辟蹊徑,通過病毒感染誘發(fā)宿主信號通路變化的途徑尋找新的生物標(biāo)志物,Liu等[32]的研究發(fā)現(xiàn)在AECOPD中呼吸道合胞病毒的感染可導(dǎo)致Toll樣受體3的表達(dá)增高,可為探索新的生物標(biāo)志物提供參考思路。目前關(guān)于AECOPD中呼吸道病毒感染生物標(biāo)志物的探索已經(jīng)有所突破,但離臨床應(yīng)用仍有一定的距離,需要更多的研究探索。

4 抗病毒治療在AECOPD治療中的認(rèn)識

盡管呼吸道病毒感染在AECOPD的發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用,尤其是鼻病毒屬,但目前2019 GOLD指南[1]和我國《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017更新版)》[6]暫不推薦經(jīng)驗性應(yīng)用抗病毒藥物治療AECOPD,原因在于臨床研究發(fā)現(xiàn)除了神經(jīng)氨酸酶抑制劑(奧司他韋和扎那米韋)和金剛烷胺能夠有效的治療流行性感冒外,其他抗病毒藥物均未證實有臨床治療效應(yīng),而且常常出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)和缺乏耐受性[18]。同時,目前沒有任何抗病毒藥物被批準(zhǔn)用于治療鼻病毒屬感染,尤其是鼻病毒屬感染誘發(fā)的AECOPD[6]。雖然我國的學(xué)者在動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)連花清瘟膠囊具有抑制COPD氣道炎癥的作用[33],但關(guān)于抗病毒藥物在呼吸道病毒感染誘導(dǎo)的AECOPD中的療效和作用機(jī)制尚未明確,仍缺乏深入的基礎(chǔ)和循證醫(yī)學(xué)的研究,尚未能形成系統(tǒng)的理論和體系。

另一方面,在2019年GOLD指南[1]中指出COPD中重度急性加重的患者推薦使用口服激素治療,伴有血清或痰嗜酸細(xì)胞增多的AECOPD可能對全身激素的反應(yīng)更好。但是目前關(guān)于激素治療對病毒影響的研究表明,激素的治療容易導(dǎo)致病毒排毒時間的延長,對病死率的降低無益[34]。目前尚未見關(guān)于AECOPD激素的治療與病毒排毒和復(fù)制影響的報道,這可能作為后續(xù)研究的方向。

總之,目前認(rèn)為呼吸道病毒感染是AECOPD發(fā)生的觸發(fā)因素,但尚未證實呼吸道病毒感染與AECOPD疾病的發(fā)展呈正相關(guān)性。另外,前期研究中發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物尚未能應(yīng)用于臨床,同時抗病毒治療在AECOPD中的治療仍存在較大的爭議。因此,未來需要更多的研究去探索呼吸道病毒感染與AECOPD的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突