(上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院 微創(chuàng)外科,上海 200062)
膽胰惡性腫瘤發(fā)病隱匿,早期診斷困難,患者常以黃疸、嚴(yán)重腰背痛為主要癥狀就診,只有約1/3的膽道惡性腫瘤和約1/5的胰腺惡性腫瘤在確診時(shí)有根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)[1-2]。自20世紀(jì)90年代以來(lái),隨著帶有輔助通道的曲線陣列超聲內(nèi)鏡的出現(xiàn)及多種附件的研發(fā)應(yīng)用,超聲內(nèi)鏡的介入技術(shù)為膽胰惡性腫瘤的診斷和治療提供了更多的選擇,成為膽胰惡性腫瘤診治的重要工具[3]。
病理是腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn),膽胰系統(tǒng)因其位置的特殊性,無(wú)法通過(guò)普通內(nèi)窺鏡系統(tǒng)獲得病理。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺/活檢術(shù)(EUS-FNA/FNB)可直接穿刺抽吸腫瘤組織獲得標(biāo)本,為后續(xù)精準(zhǔn)治療鋪平道路。因此,獲取病理學(xué)診斷是超聲內(nèi)鏡介入技術(shù)最重要的價(jià)值。
EUS-FNA具有最高的敏感度(95%)和特異度(91%)。自2003年以來(lái),在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到的文獻(xiàn)中,EUS-FNA對(duì)胰腺實(shí)性腫物的敏感度為78%~95%,特異度為75%~100%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為98%~100%,陰性預(yù)測(cè)值為46%~80%,準(zhǔn)確度為78%~95%[4]。因此國(guó)際胰腺癌篩查聯(lián)盟在最近達(dá)成的一項(xiàng)專家共識(shí)將超聲內(nèi)鏡作為胰腺癌篩查(推薦率86.8%,推薦等級(jí)2級(jí))及隨訪(推薦率89.5%,推薦等級(jí)2級(jí))的基本手段,當(dāng)發(fā)現(xiàn)胰腺囊性病變等具有惡變傾向的特征(如:壁結(jié)節(jié)、實(shí)變成分、導(dǎo)管擴(kuò)張等)時(shí),或胰腺實(shí)體占位時(shí),應(yīng)行EUS-FNA[5]可以從胰腺導(dǎo)管腺癌中獲得足夠的組織,用于靶向基因組測(cè)序、預(yù)測(cè)預(yù)后和治療[6],并且可以對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確的分級(jí)[7]。
采樣操作、樣本制備和病理醫(yī)師對(duì)樣本的評(píng)估是影響EUS-FNA/FNB診斷準(zhǔn)確性的重要因素,任意一個(gè)因素的偏差都將導(dǎo)致診斷結(jié)果的變化[8],這也解釋了雖然各類設(shè)備和程序不斷被開(kāi)發(fā),但EUS-FNA/FNA診斷效率卻仍然沒(méi)有明顯的提高,其中一個(gè)因素就是有時(shí)候由缺乏經(jīng)驗(yàn)的操作者進(jìn)行EUS-FNA/FNB。但是相比與其他胰腺腫瘤的診斷方法,EUSFNA/FNB是近乎完美的[9]。
膽道狹窄和梗阻性黃疸是膽系腫瘤常見(jiàn)的并發(fā)癥和臨床表現(xiàn),而膽道狹窄的病因?qū)W診斷是最富挑戰(zhàn)性的,也是制訂治療方案的必要條件。盡管膽道刷細(xì)胞學(xué)和鉗活檢的敏感性較低,但內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影(ERCP)仍是傳統(tǒng)的使用方法。一項(xiàng)前瞻性研究比較了EUS-FNA及ERCP膽道細(xì)胞刷檢在可疑膽道惡性狹窄中的診斷作用,50例不明性質(zhì)膽道狹窄患者分別行EUS-FNA和ERCP膽道細(xì)胞刷檢,經(jīng)過(guò)術(shù)后標(biāo)本證實(shí)或者6個(gè)月隨訪,EUS-FNA的敏感性和準(zhǔn)確性優(yōu)于ERCP膽道細(xì)胞刷檢(分別為93.8%、94% vs 60.4%、62%,P=0.034),不良事件發(fā)生率相似[10]。Hijioka等[11]回顧性分析83例可疑膽囊癌分別行ERCP(33例)、EUS-FNA(24例)、ERCP聯(lián)合EUS-FNA(26例)病理活檢,ERCP和EUS-FNA的總體診斷敏感性分別為47.4%和96.0%(P<0.001),ERCP組中6.7%的患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥(4/59,均為輕度胰腺炎),而EUS-FNA組均未出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥(P=0.10)。Singla等[12]對(duì)101例膽囊占位性病變行EUS-FNA,在最終證實(shí)為惡性腫瘤的98例中,有89例是通過(guò)EUS-FNA確診,敏感性為90.81%,特異性100%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、準(zhǔn)確率分別為100%、10%、90.90%。一項(xiàng)納入263例疑似惡性膽道梗阻患者的多中心研究[13]顯示,EUS-FNA、ERCP、EUS/ERCP聯(lián)合的總體診斷敏感性和準(zhǔn)確性分別為73.6%和76.1%、56.5%和60.5%、85.89%和87.1%。EUS-FNA比ERCP表現(xiàn)出更高的整體性能(P<0.001),而EUS/ERCP聯(lián)合優(yōu)于單獨(dú)的EUS-FNA(P<0.001)。對(duì)于胰腺腫塊和膽道病變,同期EUSFNA聯(lián)合ERCP均優(yōu)于EUS-FNA。對(duì)于懷疑為惡性膽道梗阻的患者,無(wú)論其病變來(lái)源如何,同期EUS/ERCP聯(lián)合治療都是一種正確的診斷方法。對(duì)于腫塊直徑大于4 cm,單獨(dú)使用EUS-FNA比聯(lián)合EUS/ERCP更能有效診斷。因此,膽道腫瘤的診斷方法需要根據(jù)患者臨床情況個(gè)體化選擇[14]。
膽胰惡性腫瘤診斷率低,預(yù)后極差,手術(shù)病理標(biāo)本中惡性區(qū)域淋巴結(jié)(MRLN)是不良預(yù)后的一個(gè)關(guān)鍵預(yù)測(cè)指標(biāo),伴有MRLN患者術(shù)后3年和5年生存率分別為9%和0,而與受累部位無(wú)關(guān)[15-16]。在局部淋巴結(jié)病變的評(píng)估中,CT的準(zhǔn)確性為24%~84%,MRI約為66%[17],PET-CT對(duì)腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性亦較差,因此,無(wú)論是CT、MRI還是PET-CT都不能作為最終評(píng)估依據(jù)。EUS-FNA是一種高效、微創(chuàng)的方法,既可識(shí)別可疑腫大的淋巴結(jié),又可對(duì)其穿刺活檢獲取病理學(xué)診斷,從而使患者不必承擔(dān)不必要的新輔助放化療和探查手術(shù)。
Malikowski等[18]回顧性分析了157例膽管癌資料,其中155例接受CT或MRI檢查,30 d后135例接受EUS檢查,比較得出EUS發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)腫大的比例明顯高于CT或MRI(86% vs 47%,P<0.001)。共有31例發(fā)現(xiàn)MRLN,其中經(jīng)EUS-FNA確診27例(87%)。但該研究總體樣本量和MRLN患者人數(shù)較少,仍需大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證明。Kurita等[19]研究并報(bào)道20例術(shù)后確診膽胰腫瘤合并腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)(PALN)轉(zhuǎn)移患者,分別采用EUS-FNA或PET/CT進(jìn)行術(shù)前診斷,診斷正確率分別為95.2%(20例)、57.1%(12例),EUS/FNA正確率明顯較高。在更多病例的對(duì)照研究中,EUS-FNA對(duì)PALN分期的敏感性及準(zhǔn)確性優(yōu)于PET/CT,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001);特異性更高(100% vs 97.6%),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=1.00)。因此,EUS-FNA可以減少不必要的剖腹探查手術(shù),在胰腺癌術(shù)前應(yīng)作為常規(guī)檢查。
膽胰腫瘤致膽胰管梗阻而引起的梗阻性黃疸、嚴(yán)重腹痛是晚期腫瘤患者最主要的臨床表現(xiàn),因此,解除膽胰管梗阻是無(wú)法根治性切除的膽胰腫瘤治療的首要目標(biāo)。
2.1.1 EUS引導(dǎo)下的膽管引流(EUS-BD):經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽道引流術(shù)(ERCP)是治療膽胰管惡性梗阻的首選方法。但是該類患者常因十二指腸腫瘤侵犯、乳頭插管困難和手術(shù)解剖改變而導(dǎo)致ERCP失敗[20]。替代方案包括經(jīng)皮肝穿刺引流(PTBD)、EUS引導(dǎo)下膽管引流和手術(shù)干預(yù)。Nennstiel等[21]報(bào)道PTBD不良事件發(fā)生率高達(dá)33%;而EUS-BD可以在ERCP失敗的患者中安全、有效地進(jìn)行[22-23]。
超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的膽道引流主要有3種方式:(1)超聲引導(dǎo)下的對(duì)接技術(shù);(2)經(jīng)十二指腸與膽管或膽囊吻合(EUS-CD);(3)經(jīng)胃經(jīng)左肝管穿刺置入金屬支架(HPG)。Bang等[24]報(bào)道了一項(xiàng)單中心、單盲、隨機(jī)試驗(yàn),比較EUS-BD和ERCP作為胰腺癌膽道遠(yuǎn)端梗阻的主要治療方法,結(jié)果提示EUS-BD組和ERCP組的技術(shù)成功率(90.9% vs 94.1%,P=0.67)、治療成功率(97.0 % vs 91.2%,P=0.61)和再干預(yù)率(3.0% vs 2.9%,P=0.99)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,內(nèi)鏡干預(yù)并沒(méi)有妨礙隨后的胰十二指腸切除術(shù)。因此,EUS-BD是ERCP在胰腺癌膽道減壓術(shù)中的一個(gè)實(shí)用替代方案。
在遠(yuǎn)端膽管梗阻患者中,如果對(duì)接操作失敗,HPG或EUS-CD是可行的引流技術(shù)。Artifon等[25]發(fā)表的一項(xiàng)包含25例受試者的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)EUSCD是一種安全有效的PTBD替代技術(shù),二者具有相似的成功率、并發(fā)癥發(fā)生率、治療成本和生活質(zhì)量。另一項(xiàng)納入49例患者的研究中[26],技術(shù)成功率HPG為96%,EUS-CD為91%,臨床成功率分別為91%和77%,平均手術(shù)時(shí)間分別為47.8 min和48.8 min,總體不良事件發(fā)生率分別為20%和12.5%。兩種方法比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,兩組患者生存時(shí)間亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。
總之,EUS-BD具有與PTBD相似的成功率和安全性,同時(shí)還有一定的優(yōu)勢(shì),如:無(wú)需外引流管,提高了患者生活質(zhì)量;可以選擇與ERCP相同的鎮(zhèn)靜方式進(jìn)行手術(shù),減輕患者痛苦[24]。但也有學(xué)者認(rèn)為,EUS-BD專用設(shè)備和附件的開(kāi)發(fā)、特定的培訓(xùn)程序及培訓(xùn)模式的建立和作為ERCP替代方案的接受程度,是EUS-BD廣泛推廣前仍需解決的問(wèn)題[27-28]。
2.1.2 EUS引導(dǎo)下的胰管引流(EUS-PD):超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)胰管引流術(shù)(EUS-PD)被越來(lái)越多地用于治療各種胰腺疾病,其技術(shù)成功率約為80%~90%[29]。EUS-PD主要有兩種方式:超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下胰管造影對(duì)接技術(shù)(EUS-guided rendezvous,EUS-RV)和胰管支架置入術(shù)。EUS-RV是超聲內(nèi)鏡聯(lián)合十二指腸鏡逆行的支架置入術(shù),術(shù)中利用導(dǎo)絲通過(guò)十二指腸乳頭或吻合口;胰管支架置入術(shù)指經(jīng)胃腸壁在主胰管和胃腸腔之間置入支架而實(shí)現(xiàn)胰液的內(nèi)引流。一般主張優(yōu)先選擇EUS-RV,它可以實(shí)現(xiàn)理想的胰液引流,而且經(jīng)腸壁支架置入術(shù)由于需要多次的通道擴(kuò)張有引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),可作為EUS-RV失敗時(shí)的補(bǔ)救治療[30]。目前EUS-PD的適應(yīng)證包括:胰管狹窄或結(jié)石所致的胰管梗阻、胰管惡性梗阻、胰腸吻合口狹窄等ERCP不能觸及大小乳頭的病例。Chen等[31]報(bào)道了Whipple手術(shù)后胰腸吻合口狹窄及Whipple術(shù)后慢性胰腺炎患者,通過(guò)EUS引導(dǎo)下于胰腸吻合口置入塑料支架;癥狀都得到明顯的緩解,隨訪良好。
在另一項(xiàng)回顧性、單中心研究[32]中,共有43例患者行EUS-PD,32例取得技術(shù)上成功,成功率74%,3例發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。EUS-PD為一些無(wú)法耐受外科手術(shù)或者拒絕外科手術(shù)治療的患者提供創(chuàng)傷更小的選擇,特別是Whipple術(shù)后患者,解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生了一定的改變,EUS-PD較ERCP具有更大的優(yōu)勢(shì)。
胰腺癌手術(shù)切除率低,預(yù)后差。不能切除的局部晚期胰腺癌(LAPC)治療仍存在很大爭(zhēng)議。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療僅限于化療和(或)放療[33]?;贓US引導(dǎo)穿刺的技術(shù)原理,Di Matteo等[34]報(bào)道了9例不可切除胰腺癌患者接受EUS引導(dǎo)下激光治療(EUS-LA)。CT顯示24 h消融區(qū)范圍從0.4 cm3(低功率設(shè)置為2 W/800 J)到最大6.4 cm3(低功率設(shè)置為4 W/1 000 J)。中位生存時(shí)間為7.4個(gè)月(范圍1~22個(gè)月),除1例在術(shù)后1個(gè)月后因心梗死亡,其余均因腫瘤的惡化導(dǎo)致死亡。該研究表明,在不可切除的胰腺癌患者中,EUS-LA是可行的,并且具有良好的耐受性。但該研究的主要缺陷是缺乏對(duì)人為因素在EUS-LA治療中影響的研究、隨訪時(shí)間較短、樣本量較少,仍需進(jìn)一步完善。
EUS引導(dǎo)的放射粒子植入術(shù)是另一種治療局部晚期或復(fù)發(fā)的胰腺癌的方法,在超聲內(nèi)鏡的幫助下可以避開(kāi)血管、胰管等重要結(jié)構(gòu),粒子空間分布更為均勻,并發(fā)癥發(fā)生率低。放射性粒子125I植入是較早開(kāi)展的項(xiàng)目。Jin等[35]對(duì)22例晚期胰腺癌采用EUS引導(dǎo)的125I植入聯(lián)合吉西他濱治療,其中3例疼痛癥狀得到部分緩解,10例患者腫瘤生長(zhǎng)得到控制,但總生存期無(wú)變化。Sanders等[36]對(duì)51例局部晚期或復(fù)發(fā)胰腺癌進(jìn)行EUS引導(dǎo)下125I植入,技術(shù)成功率為90%,只有1例輕微出血和1例輕度胰腺炎。另一項(xiàng)前瞻性、多中心、介入、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂試點(diǎn)研究對(duì)局部晚期胰腺癌采用EUS引導(dǎo)下32P微粒近距離放射治療聯(lián)合吉西他濱加或不加白蛋白紫杉醇的方案,迄今為止,共有9例患者在美國(guó)的3個(gè)中心參與了這項(xiàng)研究。所有病例均成功植入了32P,無(wú)手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng),說(shuō)明EUS引導(dǎo)下近距離放射治療在技術(shù)上是可行的。臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,更多的安全性和有效性數(shù)據(jù)將在研究結(jié)束時(shí)提交[33]。此外EUS引導(dǎo)下腫瘤穿刺植入免疫細(xì)胞[37-38]、植入免疫細(xì)胞聯(lián)合化療藥物[39]及植入化療藥物聯(lián)合腺病毒[40]加放射治療[41]治療局部晚期不可切除或復(fù)發(fā)性胰腺癌都取得的不錯(cuò)的初步效果,仍需進(jìn)一步研究,為晚期胰腺癌的治療提供了更多的選擇。
嚴(yán)重頑固性腰背痛是晚期胰腺癌的臨床表現(xiàn)之一,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。EUS引導(dǎo)下腹腔叢神經(jīng)阻滯術(shù)(EUS-CPN)是一種常用的手術(shù)方法,通過(guò)EUS引導(dǎo)下向腹腔神經(jīng)節(jié)注射阻滯劑從而起到緩解或者消除晚期或局部復(fù)發(fā)胰腺引起的疼痛。在119例采用EUS-CPN的胰腺癌患者中,約有72.54%的疼痛癥狀得到緩解[42]。近年來(lái),超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)射頻消融術(shù)(EUS-RFA)被認(rèn)為是胰腺腫瘤的一種新姑息性治療方法。Bang等[43]進(jìn)行了一項(xiàng)單盲隨機(jī)試驗(yàn),比較EUS-CPN和EUS-RFA對(duì)胰腺癌疼痛緩解的效果,該研究發(fā)現(xiàn),接受EUS-RFA治療的患者,其疼痛緩解程度優(yōu)于接受EUS-CPN治療的患者。此外,與EUS-CPN組相比,EUS-RFA組的胃腸道癥狀明顯減輕,生活質(zhì)量明顯提高。
晚期胰頭癌常侵犯胃十二指腸,導(dǎo)致消化道梗阻。當(dāng)內(nèi)鏡下放置胃十二指腸支架不能解除梗阻時(shí),可通過(guò)超聲內(nèi)鏡下搭橋手術(shù)完成胃空腸吻合,為全身情況較差、不能耐受開(kāi)腹旁路手術(shù)的患者提供另一種可行的選擇。Tyberg等[44]、Ikeuchi等[45]分別報(bào)道1例胰頭癌侵犯十二指腸致梗阻的病例,患者以惡心、嘔吐為主要表現(xiàn)。在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下行胃空腸吻合,主要操作步驟為:EUS引導(dǎo)下將穿刺針通過(guò)胃壁進(jìn)入空腸,放置導(dǎo)絲;使用擴(kuò)張導(dǎo)管、球囊和/或電刀循導(dǎo)絲擴(kuò)張胃腸壁;隨后,循導(dǎo)絲經(jīng)胃腸瘺管放置一個(gè)雙蘑菇頭覆膜金屬支架。術(shù)后患者梗阻癥狀立即得到改善,1 d后可進(jìn)食流質(zhì),提高了患者生活質(zhì)量。Itoi等[46-47]還報(bào)道了一種新型的EUS引導(dǎo)下雙球囊腸道擴(kuò)張金屬支架,但目前還未在臨床中應(yīng)用。
循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)是由腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶脫落進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞。EUS引導(dǎo)的門靜脈穿刺循環(huán)腫瘤細(xì)胞取樣可作為一種提供實(shí)體腫瘤分子特征和預(yù)后的微創(chuàng)技術(shù),即刻或遲發(fā)性出血、血液樣本凝固是門靜脈穿刺中主要的并發(fā)癥和難點(diǎn)[48]。目前仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)EUS引導(dǎo)下門靜脈取樣的臨床應(yīng)用價(jià)值。
門靜脈注射化療可有效避免肝動(dòng)脈藥物注射化療導(dǎo)致的缺血性膽管狹窄的發(fā)生。顯著提高了肝臟藥物濃度,并顯著降低全身藥物濃度,降低了毒性不良反應(yīng)的發(fā)生率,但這項(xiàng)技術(shù)仍需進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估[49]。
門靜脈栓塞主要應(yīng)用于預(yù)計(jì)殘留肝體積不足的肝臟腫瘤和肝門部膽管癌患者,選擇性的栓塞門靜脈左支或右支,誘導(dǎo)對(duì)側(cè)肝臟代償性增生,增加患者肝臟儲(chǔ)備,降低術(shù)后肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)[50]。但在進(jìn)行人體研究之前,仍需要先對(duì)動(dòng)物進(jìn)行長(zhǎng)期生存研究,以確定這種方法的安全性和有效性。
直接經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈測(cè)壓技術(shù)難度大和不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高,因此并不是一項(xiàng)常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。EUS引導(dǎo)下穿刺測(cè)壓可以直接而準(zhǔn)確測(cè)量門靜脈壓力,而不是依靠間接的指標(biāo)。Samarasena等[51]發(fā)表了第一個(gè)在人體測(cè)量門靜脈壓力的研究,采用經(jīng)十二指腸肝外入路或經(jīng)胃經(jīng)肝入路,獲得100%的手術(shù)成功率,沒(méi)有任何并發(fā)癥,驗(yàn)證了這種新技術(shù)在人體上的可行性和安全性。
由此可見(jiàn),以上EUS引導(dǎo)下門靜脈穿刺技術(shù)仍需進(jìn)一步臨床研究證明其安全性和有效性,目前臨床應(yīng)用尚不普遍。
在過(guò)去的20年里,隨著EUS技術(shù)和相關(guān)的器械的飛速發(fā)展,介入性EUS在膽胰腫瘤診治中的地位越來(lái)越重要。EUS-FNA為膽胰腫瘤的早期診斷、分期提供了更直接的證據(jù)。介入性EUS為膽胰管梗阻提供了成功率更高、并發(fā)癥更少的引流方式;EUSRFA及EUS引導(dǎo)下的胃腸吻合術(shù),減輕了晚期膽胰腫瘤患者痛苦,提高了生活質(zhì)量。EUS引導(dǎo)下的近距離放射治療雖然多數(shù)仍在臨床試驗(yàn)階段,但為膽胰實(shí)體腫瘤的治療提供了新的思路。EUS引導(dǎo)下門靜脈穿刺技術(shù)可以收集門靜脈CTCs,提高腫瘤診斷效率;還可以經(jīng)門靜脈注入化療藥物,降低全身毒性反應(yīng)。EUS引導(dǎo)下選擇性門靜脈栓塞及門靜脈測(cè)壓亦是具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的技術(shù)。隨著各種介入超聲內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展和應(yīng)用,必將提高膽胰腫瘤的診治水平,使更多的膽胰腫瘤患者從中獲益。