董凌云 黃建安

1南通大學(xué)附屬吳江醫(yī)院呼吸內(nèi)科,蘇州215200;2蘇州大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科215123

COPD是目前發(fā)病率和病死率均很高的一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病,其典型臨床表現(xiàn)為持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流阻塞。預(yù)計在2020年,COPD將位居全球死亡原因的第3位[1]。肺癌是全世界惡性疾病死亡的主要原因,其死亡人數(shù)已超過結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌[2-3]。據(jù)估計,到2030年,它仍將是主要死因之一[4]。COPD和肺癌都是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。據(jù)2013年 《全球疾病負(fù)擔(dān)研究》的數(shù)據(jù)表明,肺癌和COPD是全球六大非傳染性疾病主要的死亡原因,特別是在發(fā)達(dá)國家和高收入國家中[5]。COPD與肺癌之間的關(guān)系最早由Skillrud等[6]和Tockman等[7]在20世紀(jì)80年代提出,他們發(fā)現(xiàn)氣流阻塞的患者肺癌發(fā)病率和病死率分別增加了4倍。以后的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)COPD患者與無氣流阻塞的患者相比,肺癌風(fēng)險增加2～4倍,并且多項(xiàng)研究也提出了解釋兩者關(guān)系的各種機(jī)制[8-11]。因吸煙引起的慢性炎癥和肺損傷修復(fù)是目前討論最多的機(jī)制之一[12]。

近年來,利用胸部低劑量計算機(jī)斷層掃描進(jìn)行肺癌篩查已經(jīng)成為早期發(fā)現(xiàn)肺癌的主要手段。國際早期肺癌行動計劃證明,按照標(biāo)準(zhǔn)化方案應(yīng)用低劑量CT篩查肺癌可以在臨床Ⅰ期檢測高達(dá)85%的肺癌[13]。美國的國家肺篩查試驗(yàn)(the national screening trial,NLST)進(jìn)一步表明,用低劑量CT篩查肺癌可顯著降低肺癌病死率,并且肺癌篩查試驗(yàn)中隊列研究的數(shù)據(jù),也進(jìn)一步證實(shí)了COPD患者人群中肺癌的發(fā)病率明顯升高[14]。這些研究數(shù)據(jù)均提醒我們需要更加關(guān)注COPD患者肺癌的篩查和早期發(fā)現(xiàn)。有一些學(xué)者針對COPD患者容易并發(fā)肺癌的臨床特征進(jìn)行了研究報道,我們對此進(jìn)行了回顧總結(jié)。

1 COPD并發(fā)肺癌的機(jī)制概述

人們提出了各種機(jī)制來解釋COPD與肺癌之間的關(guān)系。吸煙是COPD和肺癌發(fā)病共同的危險因素。煙霧刺激導(dǎo)致氣道上皮慢性炎癥,黏液分泌異常,誘發(fā)閉塞性細(xì)支氣管和肺氣腫的形成,是COPD發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制。慢性炎癥導(dǎo)致的上皮細(xì)胞反復(fù)損傷和修復(fù),增加了基因突變和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的風(fēng)險,促進(jìn)細(xì)胞癌變的發(fā)生。慢性炎癥是目前COPD合并肺癌發(fā)病機(jī)制中研究最多的環(huán)節(jié)。其他機(jī)制包括遺傳易感性、表觀遺傳學(xué)、特異性micro RNA的下調(diào)、缺氧誘導(dǎo)的促炎基因表達(dá)、腫瘤生長因子B和整合素、端粒長度縮短和功能障礙以及免疫適應(yīng)性反應(yīng)等[15-19]。但對于2種疾病之間的聯(lián)系至今沒有明確的解釋,兩者之間相互影響的關(guān)系是相當(dāng)復(fù)雜的。

2 COPD合并肺癌與氣流阻塞、肺氣腫

COPD最重要的特征是氣流阻塞,目前國內(nèi)外應(yīng)用肺功能檢查數(shù)據(jù)來確定氣流阻塞并且評估氣流受限的程度。大部分的COPD患者會存在肺氣腫,肺氣腫的程度可以用影像學(xué)來評估,所以 “氣流阻塞”和 “肺氣腫”是大部分臨床研究關(guān)注的2個特征,并且這兩個特征也是可以用數(shù)據(jù)量化的,所以很多研究都比較了COPD人群的這些數(shù)據(jù)。這兩個特征與癌變風(fēng)險之間有相關(guān)性嗎?幾項(xiàng)流行病學(xué)的研究評估了氣流阻塞程度與肺癌風(fēng)險之間的關(guān)系,但研究結(jié)論并不一致。使用來自COPD患者的體質(zhì)量指數(shù)、氣流阻塞、呼吸困難、運(yùn)動表現(xiàn)觀察隊列的數(shù)據(jù),de Torres等[20]發(fā)現(xiàn)輕度和中度氣流阻塞患者罹患肺癌的風(fēng)險較高(HR=3.05,95%CI:1.41～6.59;HR=2.06,95%CI:1.01～4.18)。同樣,在國際早期肺癌檢測項(xiàng)目的Pamplona亞組中,94%被診斷為合并肺癌的COPD患者的肺功能分級為GOLDⅠ級和GOLDⅡ級[21]。以上這兩項(xiàng)研究似乎表明輕中度氣流阻塞的COPD患者更易并發(fā)肺癌。但在匹茲堡肺篩查研究(Pittsburgh Lung Screening Study,PLUSS)[9]和國家健康和營養(yǎng)調(diào)查[22]中,與輕度COPD患者相比,中度到非常嚴(yán)重的氣流阻塞患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險高出近3倍。一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)了肺功能受損與肺癌風(fēng)險之間的關(guān)系:研究對象根據(jù)第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1%pred)被分為5組,與FEV1%pred最高的1/5(FEV1%pred>100%)相比,男性和女性的最低1/5(FEV1%pred<70%)肺癌風(fēng)險分別增加了2倍和4倍[23]。在另一項(xiàng)關(guān)于COPD與肺癌風(fēng)險的研究中,FEV1%pred降低(FEV1%pred<90%)與肺癌風(fēng)險增加2倍以上有關(guān)[24]。

目前COPD人群研究的數(shù)據(jù)集中在肺功能,即FEV1/FVC<70%,這是目前診斷COPD必備的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。COPD患者大部分存在肺氣腫,但肺氣腫的患者未必是COPD。螺旋CT掃描的應(yīng)用使醫(yī)師能夠通過影像學(xué)精確評估COPD患者是否存在肺氣腫。de Torres等[8]分析了低劑量CT肺氣腫的存在對肺癌風(fēng)險的影響,肺氣腫患者肺癌發(fā)病率是無肺氣腫患者的3倍。即使在沒有氣流阻塞的肺氣腫患者中,肺癌發(fā)病風(fēng)險也增加了4倍(RR=4.33,95%CI:1.04～18.16)。有趣的是,當(dāng)氣流阻塞和肺氣腫同時被納入一個回歸模型時,只有肺氣腫仍然是肺癌的獨(dú)立危險因素,這表明用肺功能定義的COPD的部分風(fēng)險可能是由于肺氣腫的存在。在非吸煙人群中,肺氣腫與肺癌的相關(guān)性也有文獻(xiàn)進(jìn)行了報道。在近50萬名20年隨訪的非吸煙者中,肺癌死亡率與肺氣腫顯著相關(guān)(HR=1.66,95%CI:1.06～2.59)[25]。

但是關(guān)于肺氣腫嚴(yán)重程度和肺癌風(fēng)險的證據(jù)并不一致。在PLUSS研究中,Wilson發(fā)現(xiàn),輕度肺氣腫患者的肺癌風(fēng)險更高,其次是中度、嚴(yán)重肺氣腫患者和微量肺氣腫患者[9]。同樣,Li等[26]發(fā)現(xiàn),隨著更長時間的肺氣腫的持續(xù),肺癌風(fēng)險沒有增加。然而,Zulueta等[27]發(fā)現(xiàn)肺氣腫嚴(yán)重程度與肺癌病死率呈線性趨勢,但這種相關(guān)性僅對明顯的肺氣腫有統(tǒng)計學(xué)意義。Kishi等[28]未發(fā)現(xiàn)肺氣腫與肺癌風(fēng)險之間有顯著相關(guān)性。這些研究結(jié)論不一致,可能的解釋在于確定肺氣腫存在及數(shù)量的方法不同。前兩項(xiàng)研究采用視覺評估的肺氣腫,后面的研究則是應(yīng)用軟件進(jìn)行自動肺氣腫量化。在Smith等[29]的薈萃分析中,只有CT上可見的肺氣腫與肺癌風(fēng)險增加相關(guān)。

也有學(xué)者對肺癌周圍的肺氣腫程度與腫瘤的發(fā)生進(jìn)行了研究。研究表明,肺癌在肺氣腫較多的肺部區(qū)域更容易出現(xiàn)。Bishawi等[30]發(fā)現(xiàn)肺癌與肺氣腫程度最高的區(qū)域有很強(qiáng)的相關(guān)性,通常是在右上象限。根據(jù)肺組織研究聯(lián)合會的數(shù)據(jù),Hohberger等[31]發(fā)現(xiàn),肺癌出現(xiàn)在更嚴(yán)重肺氣腫部位評分的概率為1.34(95%CI:1.11～1.62),并在右上葉更加多見。

值得一提的是,當(dāng)氣流阻塞和肺氣腫同時存在時,患者并發(fā)肺癌的風(fēng)險最高。每1 000人一年隨訪的肺癌發(fā)病率在2種疾病同時存在的參與者中幾乎是一種疾病參與者的2倍[8]。在匹茲堡肺篩查研究中,同樣程度的氣流阻塞,肺氣腫的存在也增加了患者罹患肺癌的風(fēng)險[9]。

綜合以上的多個研究,盡管研究結(jié)論很不一致,但我們可以發(fā)現(xiàn)目前研究結(jié)論比較一致的一個觀點(diǎn),那就是肺氣腫與肺癌的發(fā)病率和病死率相關(guān)。COPD是肺癌的危險因素可能還是因?yàn)榉螝饽[的存在。我們需要更加關(guān)注的是COPD患者肺部影像學(xué)結(jié)構(gòu)上肺氣腫的變化。

3 COPD合并肺癌患者的其他臨床特征

在組織病理學(xué)分析中,鱗狀細(xì)胞癌在COPD和/或肺氣腫中更常見[32]。Murakami等[33]報道肺氣腫引起的癌癥更加具有侵襲性,他們的研究中發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶在肺氣腫的肺組織中被廣泛上調(diào),并且與淋巴血管侵犯和肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)[33-34]。此外,兩項(xiàng)CT篩查研究的結(jié)果分析顯示肺功能受損的吸煙者肺結(jié)節(jié)的體積倍增時間較短,提示更加具有侵襲性,這表明COPD是侵襲性肺癌的一個可能的臨床標(biāo)志[35-36]。從基因突變角度分析,有幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在COPD相關(guān)肺癌中,EGFR突變和ALK重排的發(fā)病率均較低[37-38],并且EGFR突變的出現(xiàn)與氣流受限的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[37]。而KRAS突變與COPD疾病狀態(tài)無關(guān)[39]。

4 COPD合并肺癌患者高危篩查的研究現(xiàn)狀

NLST試驗(yàn)中觀察到肺癌病死率的顯著降低,為低劑量CT用于早期肺癌篩查提供了更多的臨床證據(jù)。目前美國根據(jù)NLST試驗(yàn)結(jié)果建議進(jìn)行肺癌篩查的高危人群標(biāo)準(zhǔn)為:55～74歲的男性和女性,目前吸煙或戒煙少于15年,吸煙30包年[14]。而在中國,國內(nèi)專家結(jié)合中國國情,對這一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂,推薦我國肺癌高危人群為:年齡50～74歲,吸煙20包年,或者戒煙5年[40]。然而,這些標(biāo)準(zhǔn)在檢測肺癌病例時可能不夠敏感。在一些肺癌人群研究中,超過50%的肺癌病例不符合NLST標(biāo)準(zhǔn),意味著這些病例不會被納入肺癌篩查項(xiàng)目而出現(xiàn)早期漏診[41-44]。

目前國內(nèi)外肺癌篩查的主要方法還是采用低劑量CT掃描的方式。而關(guān)于COPD合并肺癌高危人群如何早期進(jìn)行篩查,至今國內(nèi)外指南尚沒有明確的推薦?？紤]到大量證據(jù)表明COPD和肺氣腫是肺癌的重要危險因素,美國胸外科協(xié)會[45]和國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)[46]指南在提出入組標(biāo)準(zhǔn)時給出了建議,將COPD作為一個重要的危險因素列出。

通過文獻(xiàn)搜索發(fā)現(xiàn)近年來有團(tuán)隊對COPD合并肺癌高危篩查進(jìn)行了研究。de-Torres等[47]制訂了一種COPD肺癌篩查評分(COPD Lung Cancer Screening Score,COPDLUCSS)方法,以確定肺癌發(fā)病高風(fēng)險的COPD患者人群。評分項(xiàng)目包括體質(zhì)量指數(shù)<25 kg/m2(1分)、吸煙>60包年(2分)、年齡>60歲(3分)和影像學(xué)肺氣腫的存在(4分)。根據(jù)患者的總得分,將其分為兩類:低風(fēng)險(0～6分)或高風(fēng)險(7分以上)。與低風(fēng)險組相比,后者的肺癌風(fēng)險增加了3倍(HR=3.5,95%CI:1.7～7.1)。同一作者隨后又報告了評分系統(tǒng)的修改版本[48],使用DLCO來替代CT評估肺氣腫。在這一新的評分(COPD-LUCSS-DLCO)方法中,參與者也被分為低風(fēng)險組(0～3)和高風(fēng)險組(3.5～8),高風(fēng)險組比低風(fēng)險組(95%CI:2.0～2.7)肺癌死亡風(fēng)險增加了2.4倍。Figueira Gon?alves等[49]應(yīng)用COPD-LUCSS-DLCO肺癌篩查評分回顧性觀察了159例COPD門診患者,其中62%的患者具有高風(fēng)險評分,在他們的隨訪數(shù)據(jù)中,高風(fēng)險組的肺癌發(fā)病率是低風(fēng)險組的2.6倍。

現(xiàn)有的證據(jù)表明,氣流阻塞和肺氣腫2個因素,只有肺氣腫是肺癌的獨(dú)立危險因素,所以在這些COPD并發(fā)肺癌的人群篩查研究中,只選擇肺氣腫而不是氣流阻塞作為一項(xiàng)評分標(biāo)準(zhǔn)。

對COPD合并肺癌的高危人群進(jìn)行篩查,有助于更早期發(fā)現(xiàn)肺癌的發(fā)生,降低這部分人群的肺癌病死率,同時也發(fā)現(xiàn)參加肺部篩查的COPD和/或肺氣腫患者有更高的戒煙率。Ashraf等[50]發(fā)現(xiàn),在應(yīng)用低劑量計算機(jī)斷層掃描篩查肺癌的隨機(jī)對照研究中,篩選過程中總體戒煙率有所增加,基線戒煙動機(jī)越高,最終篩選輪的戒煙率最高。在COPD患者中實(shí)現(xiàn)禁煙將特別有用,因?yàn)榻錈熓亲柚辜膊∵M(jìn)展、提高生存率和降低發(fā)病率(包括肺癌風(fēng)險)的最有效的干預(yù)措施[51]。

5 小結(jié)

COPD和/或肺氣腫是肺癌的重要危險因素,不僅與肺癌發(fā)病率有顯著相關(guān)性,而且與肺癌死亡也有顯著相關(guān)性。有證據(jù)表明,對COPD患者進(jìn)行肺癌篩查是有效的,有利于降低病死率,也有助于提高COPD人群的戒煙率。COPD-LUCSS和COPD-LUCSS-DLCO的研究對COPD合并肺癌患者高危篩查方案做了有益的探索,期待這些方法在更多的臨床實(shí)踐中得到檢驗(yàn),我們也期待更多的COPD合并肺癌患者高危篩查的臨床研究面世。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突