黃志英，丁巖

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）以往被稱為胰島素抵抗綜合征（簡稱X綜合征），于1983年由Reaven首次提出[1]，是心血管疾?。╟ardiovasular disease，CVD）和糖尿病相關危險因素的復合體。這些因素包括胰島素抵抗、血壓升高、三酰甘油（triglyceride，TG）水平升高、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c） 水平降低以及肥胖（尤其是腹型肥胖），它們會增加CVD和2型糖尿病的患病風險。

圍絕經期是指婦女從出現(xiàn)明顯月經失調到絕經后1年的時期，其開始的平均年齡為47.5歲[2]。圍絕經期是每個女性必經的生理階段，此階段女性體內性激素水平發(fā)生改變，影響MS的發(fā)生率和嚴重程度。現(xiàn)就圍絕經期女性性激素與MS的關系及MS的流行概況、治療和管理等進行綜述，加深臨床醫(yī)師對該疾病的認識和重視。

1 女性性激素與MS的關系

1.1 雌激素與MS的關系 雌激素是女性體內一種重要的激素，卵巢的顆粒細胞是生成雌激素的主要功能細胞。雌激素可以與血管內皮細胞的雌激素受體結合，增加血管內皮一氧化氮和前列腺素的合成[3]。其還可以調節(jié)脂蛋白α（LP-α）的合成，人體肝臟合成的LP-α主要功能是阻斷纖溶酶原的激活和纖維蛋白的降解，防止血管內血液凝塊的溶解，促進動脈粥樣硬化的形成；而雌激素可以降低LP-α水平，從而延緩動脈粥樣硬化的早期形成[4]。雌激素還能促進胰島β細胞分泌胰島素，并增強葡萄糖促進胰島素釋放的反應，從而調節(jié)血糖變化。圍絕經期女性體內性激素水平發(fā)生改變，雌激素水平開始下降，由于雌激素的保護作用減弱，容易導致血糖和血脂代謝紊亂，增加了其患CVD和糖尿病的風險。Stubbins等[5]和Litwak等[6]的動物實驗顯示，雌二醇在一定程度上可以阻止高脂肪喂養(yǎng)小鼠的脂肪堆積。Zhao等[7]進行了一項前瞻性隊列研究，該研究納入了美國2 834名參與動脈粥樣硬化的多種族研究（MESA）的絕經后婦女，分析其性激素水平與CVD的關系，發(fā)現(xiàn)絕經后雌二醇水平與冠心病發(fā)病風險呈負相關。朱旖等[8]的病例-對照研究顯示低雌激素水平增加了絕經后婦女患CVD和MS的風險。

1.2 雌激素受體（ER）與MS的關系 雌激素的作用機制是通過游離型的甾體與靶細胞內特異性受體結合，使后者在空間結構上發(fā)生構象變化，成為有活性的分子，再與其特定基因上的應答元件結合，從而發(fā)揮激活或抑制基因表達的調控作用。人類激活蛋白1（AP-1）位點上存在與 ERα（又稱 ESR1）和 ERβ（又稱ESR2）結合的不同受體配基，ESR1與雌二醇結合后可促進基因轉錄活性，而ESR2與雌二醇結合則抑制基因轉錄。2種ER亞型對基因轉錄呈現(xiàn)不同的作用，因此其在體內各器官的分布和功能也不盡相同。ESR1和ESR2由2個不同的基因編碼，ESR1位于7號染色體，ESR2位于14號染色體。Ku′zbicka等[9]對波蘭136名47～80歲絕經后婦女ER基因多態(tài)性分析，ESR1有rs2234693、rs6902771和rs7774230 3種多態(tài)性，在rs2234693多態(tài)性位點存在T等位基因以及在rs6902771和rs7774230多態(tài)性位點存在C等位基因與絕經后婦女發(fā)生MS相關；ESR2 rs3020449多態(tài)性位點存在C等位基因與絕經后婦女發(fā)生MS無關。Zhao等[10]對304名46～71歲中國絕經后婦女的基因多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)，ESR1 Xbal多態(tài)性的G等位基因和Xbal-Pvull的單倍型A-T和G-C與MS相關，攜帶Xbal G等位基因的患者與MS的某些成分相關，特別是肥胖和糖脂代謝。而ESR2 Rsal和ESR2 Alul多態(tài)性與中國女性的MS無關。以上研究均表明ER的基因多態(tài)性在MS形成過程中發(fā)揮一定的作用，可以進一步研究其具體機制，從基因水平探索延緩或抑制MS發(fā)生和發(fā)展的方法。

1.3 雄激素與MS的關系 女性體內的雄激素25%來源于卵巢，25%來源于腎上腺，50%來源于外周組織。雄激素包括睪酮、脫氫表雄酮、雄烯二酮和雄酮4種主要形式。雄激素可以調節(jié)人體內脂肪組織的分布和組成百分比，促進蛋白質的合成。生物活性最高的是睪酮，其15%來源于腎上腺，25%來源于卵巢，50%～60%由外周組織雄烯二酮轉化而來。自然絕經女性雄烯二酮生成減少，其轉化為睪酮也相應減少。然而絕經后婦女卵巢顆粒細胞芳香化酶活性降低，雌激素生成減少，導致黃體生成激素升高，卵泡膜細胞、間質細胞和門細胞增生，仍分泌睪酮[2]。因此絕經后女性睪酮減少不明顯。同時由于絕經后女性雌激素分泌減少，使肝臟生成性激素結合球蛋白（SHBG）減少，導致游離睪酮輕度上升。近年來，雄激素在圍絕經期女性中的作用逐漸引起人們的關注。郭志琴[11]對北京地區(qū)大于55歲絕經后女性的研究發(fā)現(xiàn)，MS組的總睪酮水平顯著高于健康對照組。Janssen等[12]對949名美國婦女進行為期9年的縱向隊列研究，發(fā)現(xiàn)在圍絕經期和絕經早期，MS的患病率顯著增加，游離睪酮每增加1個標準差，MS的患病率增加10%?？刂颇挲g和心血管（吸煙、肥胖）等危險因素后，游離睪酮可以作為預測MS的獨立預測因子。然而，雄激素是否為MS的決定因素以及不同形式的雄激素在MS中的作用尚無定論。目前認為絕經后游離睪酮的升高可能是MS的危險因素，還需要進一步的大樣本前瞻性研究來證實雄激素在MS發(fā)生和發(fā)展中的作用。

2 甲狀腺功能與MS的關系

圍絕經期女性隨著年齡的增加，甲狀腺攝碘減少，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和游離甲狀腺素（FT4）合成減少，同時FT4的分解代謝降低，反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）水平呈上升趨勢，促甲狀腺激素（TSH）呈輕度升高趨勢。甲狀腺功能減退引起的相關疾病也隨年齡增長而增加，尤其見于絕經后女性[13]。甲狀腺功能減退可引起肥胖、全身血管阻力增加、心臟收縮功能下降和血脂異常[14]。甲狀腺疾病可能和圍絕經期癥狀同時出現(xiàn)，如潮熱、出汗、心悸、失眠、易怒和情緒波動也可出現(xiàn)在甲狀腺功能亢進的患者，體質量增加、便秘、皮膚萎縮也可出現(xiàn)在甲狀腺功能減退的患者。這可能也會影響臨床醫(yī)生對婦女圍絕經期綜合征的鑒別診斷，因此圍絕經期也應該進行甲狀腺疾病的常規(guī)篩查。及時對甲狀腺疾病進行診治，可能會減少圍絕經期婦女MS的發(fā)生和嚴重程度。

3 圍絕經期MS的流行概況

目前認為，MS是在多種基因遺傳背景上不同環(huán)境因素作用下發(fā)生的。Hallajzadeh等[15]Meta分析結果顯示，絕經后婦女合并MS的全球總體患病率為37.17%。近年來，人們對于絕經后女性MS的研究較多。Marchi等[16]研究對巴西南部地區(qū)的958名40～65歲婦女的病例資料進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)9.4%的絕經前婦女和22.2%的絕經后婦女患有MS，絕經后婦女中MS的發(fā)生率高于絕經前婦女（RR=2.75），提示絕經狀態(tài)影響女性MS的發(fā)生率。Gurka等[17]對1 470名來自美國社區(qū)動脈粥樣硬化風險研究隊列婦女的數(shù)據(jù)經過線性混合模型評估絕經狀態(tài)對MS的影響，發(fā)現(xiàn)圍絕經期時期和種族的不同影響MS發(fā)生的嚴重程度，黑人女性絕經后的MS程度較輕。Rodrigues等[18]對640名40～65歲女性的橫斷面研究顯示，MS的患病率隨著年齡的增長而增加（絕經前患病率為45.7%，圍絕經期為56.3%，絕經后為57.5%）。Goh等[19]對1 326名婦女的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，腹型肥胖的圍絕經期女性更易患MS，提示腰圍影響MS的發(fā)生率。國內研究顯示，正常體質量的腹型肥胖與MS的發(fā)病率密切相關[20]。于建星[21]對吉林省9個市共16 412名常住居民的大樣本調查研究表明，腹型肥胖對MS的影響更大。因此高體質量指數(shù)、腰圍與MS密切相關。

目前MS的發(fā)病機制仍不明確，其發(fā)生是多種因素綜合作用的結果，包括遺傳因素和社會環(huán)境因素。Park等[22]研究納入1 214名40歲以上韓國女性發(fā)現(xiàn)生殖周期（從月經初潮到絕經）與MS患病率呈正相關。韓國國民健康和營養(yǎng)檢查調查對4 098名絕經后婦女進行橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)生產次數(shù)越多的婦女患MS的風險越高，生產次數(shù)與MS的發(fā)生呈正相關[23]。也有學者認為，MS的發(fā)生與維生素D的水平有關。Srimani等[24]對222名印度農村地區(qū)絕經后婦女的研究表明，維生素D水平與血糖水平呈負相關，維生素D的缺乏和不足是圍絕經期女性發(fā)生MS的潛在危險因素。Giovinazzo等[25]和Schmitt等[26]的研究也表明，維生素D在CVD中具有保護作用。由于人體的脂肪分布存在性別差異，因此MS的發(fā)生率在男、女性別人群中也存在很大差異[27-28]。

4 圍絕經期MS的治療和管理

MS是由社會環(huán)境因素、遺傳因素、生理性衰老等多種因素共同引起的。女性在圍絕經期性激素的變化會對MS的各個組分（肥胖、血糖、血脂）產生明顯的影響，有必要針對女性性激素水平進行干預[29]。阮祥燕等[30]對北京地區(qū)121名自然絕經婦女給予6個月的激素治療和生活方式干預方案進行比較，發(fā)現(xiàn)激素治療和個體化生活方式干預均能降低絕經婦女MS的發(fā)生率，有效防治MS發(fā)生、發(fā)展。近年來，提倡在女性圍絕經期給予絕經激素治療（menopausal hormone therapy，MHT），以緩解絕經相關癥狀。《絕經管理與絕經激素治療中國指南》中指出，在絕經早期科學地應用MHT可以有效預防老年慢性疾病的發(fā)生，雌激素治療可以減少2型糖尿病的發(fā)生率，但不提倡MHT僅用于預防2型糖尿病和冠心病[31]。Lovre等[32]研究也認為雌激素缺乏可導致代謝紊亂。盡管MHT對MS各組分均有益，但MHT尚未被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于預防絕經后代謝功能障礙。Zhu等[33]研究表明，外源性雌二醇對年輕大鼠血管平滑肌的抗衰老作用呈劑量依賴性，而在老年大鼠血管平滑肌中不存在抑制衰老的作用，甚至有一定的促衰老作用。這個結果支持激素替代治療的時間窗理論，《絕經管理與絕經激素治療中國指南》推薦在卵巢功能衰退后盡早啟動MHT，對于年齡≥60歲或絕經≥10年的女性，MHT可能增加其冠心病和卒中的風險。說明進行MHT的窗口期很關鍵，應該選擇合適的時機進行MHT治療，并進行全面的健康評估，使患者最大可能的受益。

5 展望

綜上所述，圍絕經期MS的患病率較絕經前明顯升高，因此研究MS易感的環(huán)境因素和遺傳因素將會有助于婦女健康。但其具體發(fā)生機制尚不明確，若能明確其病因，即可采取早期干預治療，減少圍絕經期女性MS的發(fā)生，降低心腦血管疾病的發(fā)生風險，提高圍絕經期婦女的生活質量。我們還需要對圍絕經期婦女進行全面的生活方式指導和健康管理，包括健康的生活方式如合理飲食、戒煙、限酒、運動等，并進行健康教育，提高人們對該疾病的認識。