孫瑤琦，蔣惠慈，劉潔

子宮腺肌?。╝denomyosis）是指子宮內膜腺體和基質侵入子宮肌層形成局灶性或彌漫性的異位病灶，并伴有周圍子宮肌層細胞的代償性肥大和增生[1]。流行病學研究顯示，子宮腺肌病的發(fā)病高峰年齡為40～50歲，其中約有40%～60%的患者曾有月經過多的表現(xiàn)，15%～30%有進行性加劇的痛經經歷。而隨著女性初次生育年齡的推遲，與子宮腺肌病相關的女性不孕癥及產科不良結局的發(fā)生越來越多見[2]，因此子宮腺肌病對女性的身心健康都存在著極大的影響。國內外文獻報道，子宮腺肌病的發(fā)病可能與雌激素、子宮內膜損傷與修復機制、遺傳及免疫等多方面有關。近年研究發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病中各種免疫細胞，如巨噬細胞、T細胞、B細胞及免疫因子，如白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等的表達存在異常，因此子宮腺肌病逐漸被認為是一種慢性炎性疾病[1，3]?，F(xiàn)綜述近年炎癥因子在子宮腺肌病發(fā)病機制中作用的研究進展。

1 IL-1β與子宮腺肌病

IL-1β是由激活的巨噬細胞產生的一種具有多種功能的細胞因子。在子宮內膜異位癥小鼠模型中，IL-1β能夠通過髓樣分化因子 88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）信號誘導異位內膜細胞的增殖，使用IL-1R1中和抗體后，IL-1β誘導的這種增殖效應明顯減弱[4]。而在子宮內膜異位癥患者的血清和腹水中，IL-1β的表達也存在異常升高，進一步研究發(fā)現(xiàn)IL-1β能夠刺激異位內膜產生IL-6、IL-8、環(huán)氧合酶 2（cyclooxygenase-2，COX-2）等多種炎性因子，增強細胞的黏附與增殖能力，增加異位內膜組織的侵襲活性[5-6]。

在因子宮腺肌病而行子宮切除術的患者中，其在位內膜IL-1β的表達明顯高于健康女性[7]。IL-1β的異常增高可能意味著子宮內膜炎癥反應的啟動。作為一種促炎因子，IL-1β能夠通過多種途徑啟動炎癥反應，包括誘導產生炎性細胞因子、活性氧簇和氮、前列腺素E2（prostagkandin E2，PGE2）和蛋白水解酶等；上調IL-2R的表達以促進T細胞的增殖；激活多種信號通路[如核因子κB（NF-κB）和磷酸肌醇-3激酶通路]等[8]。在動物實驗中，經過IL-1β處理的內膜基質細胞，其中Ras相關的C3肉毒素底物1（rasrelated C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）的活性及磷酸化 p65（phospho-p65，p-p65）、磷酸化蛋白激酶B（phospho-Akt，p-Akt）的水平明顯增高，β-連環(huán)蛋白（β-catenin） 的核易位增加，NF-κB 及 Wnt/βcatenin信號通路異常激活，而口服大黃素能夠以劑量依賴性的方式有效地抑制由IL-1β刺激所引起的NF-κB的表達和Wnt/β-catenin信號通路的激活[9]。NF-κB作為一種具有抗細胞凋亡作用的信號通路，其激活能夠抑制細胞凋亡、誘導炎癥反應、促使血管生成和細胞增殖，而β-catenin則被認為是上皮-間質轉化的一種調節(jié)因子，這兩條信號通路的異常激活可能與子宮腺肌病發(fā)生過程中的上皮-間質轉化、侵入子宮肌層的內膜上皮和腺體細胞的持續(xù)存活有關[10]。因此大黃素或許能夠成為子宮腺肌病的治療藥物之一。

此外，陳莉等[11]發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病在位內膜IL-1的表達及其對IL-1作用的敏感性增高，在IL-1的作用下，其下游因子IL-8、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 的表達均增強，而內皮抑素（Endostain，ENS）卻無明顯改變。IL-8及VEGF都是血管生成的刺激因子，ENS則具有抑制新生血管形成的作用，子宮腺肌病在位內膜此種異常使得血管生成的平衡被破壞，最終導致內膜血管增生活躍，這可能也是子宮腺肌病發(fā)病機制之一。

2 IL-6與子宮腺肌病

IL-6的生物學效應由兩種不同的受體介導。IL-6R復合物與輔助受體gp130結合，激活經典的gp130-JAK-STAT信號轉導途徑，發(fā)揮其抗炎及防御作用，但IL-6R僅表達于肝細胞、白細胞和巨核細胞，故血清中還存在著另一種可以與IL-6結合以活化gp130的受體——可溶性IL-6R（sIL-6R），其存在顯著增加了IL-6的效應細胞種類。sIL-6R復合物與gp130結合后能夠通過活化“反式信號轉導”途徑來發(fā)揮其促炎作用，包括募集巨噬細胞、激活內皮細胞和平滑肌細胞、抑制T細胞的凋亡和Treg細胞的分化以及誘導基質組織的炎癥反應等[12]。Jiang等[13]通過比較患有及未患有子宮內膜異位癥女性的血清和腹腔液發(fā)現(xiàn)，患有子宮內膜異位癥的女性，血清中IL-6、IL-37的水平明顯高于未患有該疾病的女性，且IL-6、IL-37的水平隨著病情的進展而升高，因此IL-6和IL-37或許可作為子宮內膜異位癥的生物標志物之一。而在許多炎癥性及代謝性疾病如類風濕性關節(jié)炎、2型糖尿病等中也發(fā)現(xiàn)了IL-6的異常表達，且IL-6R的單克隆抗體——托珠單抗也已被多個國家批準用于類風濕性關節(jié)炎的治療[12]。因此對于IL-6在子宮腺肌病發(fā)病機制中所發(fā)揮作用的探究可能為該疾病的診治提供新的思路。

在女性生殖系統(tǒng)中，正常子宮內膜的上皮及基質細胞都能夠表達IL-6。Jiang等[1]發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病患者在位內膜與異位內膜中Toll樣受體（Toll-like recptors，TLRs）、IL-6、IL-8 的表達水平較正常子宮內膜明顯升高，而經細菌脂多糖（LPS）處理后的內膜基質細胞，其TLR4、IL-6及IL-8水平亦明顯升高，同時增殖和侵襲能力得以增強[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病患者在位內膜及異位內膜中CD68+的巨噬細胞及IL-6的表達明顯高于子宮肌瘤組及正常對照組，且病灶組織中CD68的表達水平與IL-6呈正相關[14-15]。而在與巨噬細胞共培養(yǎng)的內膜基質細胞中，也發(fā)現(xiàn)了IL-6表達的升高[16]。這說明子宮腺肌病中CD68+巨噬細胞的大量活化，也可能是IL-6表達升高的原因之一。IL-6表達的升高，一方面能夠調節(jié)T細胞和B細胞的功能，抑制調節(jié)性T細胞（regulator T-cells，Tregs）分化，誘導B細胞合成抗體，促使多種活性細胞因子的釋放，導致子宮內膜局部炎癥反應的紊亂，增強在位內膜的增殖、定位及侵襲能力[14]，另一方面還能夠促進血管生成和有絲分裂[15-16]，這可能也與子宮腺肌病的發(fā)生發(fā)展有關，但其具體機制尚未明確。另有學者在探究黃連素的治療作用時發(fā)現(xiàn)，在給予黃連素后，LPS誘導所致的內膜侵襲效應明顯減弱，IL-6、IL-8的表達下降，增殖的內膜基質細胞凋亡增加，該藥可能成為子宮腺肌病的治療藥物之一[17]。

此外，子宮腺肌病可能不僅是一個局部的病變，在患者的血清中也發(fā)現(xiàn)了IL-6水平的異常升高，且其升高水平還與痛經的嚴重程度密切相關，這表明患有該疾病的患者可能處于一種全身炎性壓力狀態(tài)，且這種炎性壓力還與其臨床特征有良好的相關性[18]。因此對子宮腺肌病痛經患者IL-6水平的控制或許能夠改善其痛經癥狀，提高其生活質量。

3 IL-10與子宮腺肌病

IL-10主要來源于巨噬細胞和樹突狀細胞（DCs），是一種具有免疫抑制及免疫刺激作用的細胞因子。IL-10一方面能夠降低抗原提呈細胞（APC）的抗原提呈作用，抑制主要組織相容性復合物Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ）類抗原的表達，抑制多種炎癥相關細胞因子的產生，限制過度的輔助 T 細胞 1（helper T lymphocyte 1，Th1）免疫反應；另一方面其還能發(fā)揮免疫刺激作用，如激活肥大細胞、促進CD8+T細胞和NK細胞的增殖等[19]。

IL-10是女性生殖系統(tǒng)中一種非常重要的細胞因子，在整個月經周期中，子宮內膜上皮及基質均有IL-10的表達。在子宮腺肌病患者的在位、異位內膜中已經發(fā)現(xiàn)了IL-10水平的異常升高[20]。這種異常亦存在于非小細胞肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多種腫瘤性疾病中，其可以抑制正常的抗腫瘤免疫應答，干擾機體的免疫監(jiān)視[21]。由此推測，在子宮腺肌病中，在位內膜也可能通過增加IL-10的表達減少促炎細胞因子的產生，抑制獲得性免疫反應，逃避正常的免疫監(jiān)視，使其能順利地侵入內膜，異位內膜中過量的IL-10也可能幫助其免于免疫清除，從而在子宮肌層中持續(xù)存在。

在正常妊娠早期，子宮內膜IL-10和IL-10R1的表達水平即會上升，并在滋養(yǎng)細胞中誘導免疫抑制因子人白細胞抗原G（human leukocyte antigen-G，HLA-G）的表達，下調MHCⅠ類和Ⅱ類抗原的表達，從而誘導免疫耐受，建立并維持正常的妊娠狀態(tài)。在多種妊娠相關性疾病，如復發(fā)性流產、子癇前期等中均已發(fā)現(xiàn)子宮內膜或胎盤組織中IL-10水平的異常降低[15-22]。而在子宮腺肌病患者子宮內膜種植窗內，IL-10的表達水平及多種胚胎植入相關因子，如同源盒基因A10（HOXA10）基因，較正常女性明顯降低，這可能提示子宮腺肌病患者不孕發(fā)生率的異常升高與種植窗內IL-10異常降低有關，這種免疫耐受的缺乏使得子宮腺肌病患者的胚胎植入成功率較正常女性下降，且早期妊娠流產的風險亦大大提高[15，23]。但這一結果可能與上述子宮腺肌病女性內膜IL-10水平升高相反，一方面可能是因為取材及實驗處理方法的差異，另一方面也可能是該病IL-10的表達水平確實存在這一異常變化，其具體的原因還有待探究。

4 其他炎癥因子與子宮腺肌病

IL-18是一種能夠調節(jié)Th1及Th2免疫應答的細胞因子，其可溶性受體蛋白IL-18BP能夠與其結合使其“失活”，故常作為IL-18的抑制劑而存在。正常情況下，循環(huán)中IL-18BP的濃度是IL-18的20倍，能夠有效地調節(jié)IL-18的活動，但Huang等[24]發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病患者在位內膜IL-18BP/IL-18的比值較正常女性升高，這可能是由于某種機制，使得原本與IL-18BP結合處于失活狀態(tài)的IL-18被大量“釋放”，從而影響正常的Th1及Th2細胞免疫應答，引起異常的炎癥反應，促使子宮腺肌病的發(fā)生或發(fā)展。

中性粒細胞的趨化因子IL-8在女性生殖系統(tǒng)中的表達存在周期性，分泌晚期IL-8表達明顯增加，與月經開始前中性粒細胞的積聚現(xiàn)象相一致，而增殖早中期內膜高水平的IL-8表達，可能與內膜重塑、細胞增殖及血管生成有關[25]。在子宮內膜異位癥中已經發(fā)現(xiàn)了TLR4可以通過激活p38/ERK信號通路，促進趨化因子受體1[chemokine(C-X-C motif)receptor 1，CXCR1]和IL-8的表達，可能促使在位內膜增殖、黏附、定植，增強異位內膜的遷移與侵襲，誘導新生血管的形成[26]。與正常子宮內膜相比，子宮腺肌病患者在位及異位內膜IL-8表達水平均有升高，其異位內膜CXCR1受體亦有異常表達[1]，但其是否與p38/ERK通路的異常激活有關還未明確，IL-8及其受體的異常表達對子宮腺肌病發(fā)生發(fā)展的影響還有待進一步研究。此外，子宮腺肌病患者在位及異位內膜的IL-8表達失去了周期性變化[25]，這可能使得內膜正常修復機制發(fā)生紊亂，造成在位內膜的異常增殖及新生血管的形成。

TNF-α是一種能夠調節(jié)細胞存活、凋亡及壞死的炎癥因子。用TNF-α誘導的子宮腺肌病病灶組織基質細胞，其中NF-κB與DNA結合的活性及其下游 COX-2、VEGF 和組織因子（tissure factor，TF）等蛋白的表達升高，說明子宮腺肌病中TNF-α可能通過激活 NF-κB 途徑來誘導 COX-2、VEGF、TF 等的產生，導致子宮腺肌病中促炎細胞因子IL-1、趨化因子IL-8的產生、凋亡的抑制、新生血管的生成及細胞侵襲性的提高，而TNF-α誘導的COX-2的升高也可能是子宮腺肌病患者痛經的原因之一[27]。

此外，各個免疫因子及免疫細胞之間并不是完全獨立的，它們相互影響，構建起復雜的免疫炎癥網絡，如活化的巨噬細胞能夠分泌TNF-α，TNF-α表達的增加又反過來促使巨噬細胞分泌IL-1，這兩者共同發(fā)揮促炎作用，誘導IL-6及趨化因子IL-8的表達[6，11，26]，而 IL-6 及 IL-8 之間存在相互協(xié)同、相互促進的作用[1]，它們能夠共同活化免疫細胞，促使炎癥反應的發(fā)生。同時體內還存在著一些抗炎細胞因子，如IL-10及IL-1家族的IL-37，都能夠有效地抑制上述促炎細胞因子IL-1、TNF-α、IL-6及IL-8的表達，從而防止機體過度的炎癥反應[8，19]，在疾病狀態(tài)下，這些促炎及抗炎細胞因子往往都存在表達的異常，且其之間可能存在一定的因果關系，這些因子表達的紊亂可能使得機體免疫失調，免疫微環(huán)境改變，從而促使疾病的發(fā)生與發(fā)展。若能明確眾多炎癥因子之間相互作用的各個環(huán)節(jié)，或許能為進一步探索子宮腺肌病的發(fā)病機制提供方向。

5 結語

綜上所述，炎癥因子在子宮腺肌病的發(fā)生及發(fā)展中起著舉足輕重的作用。但各個炎癥因子之間的相互作用方式及其在子宮腺肌病發(fā)生發(fā)展過程中的具體機制還有待進一步探究。此外，由于大量的疾病都存在炎癥因子表達的紊亂，越來越多的學者將這些炎癥因子作為治療疾病的靶點之一。如IL-1β的拮抗劑阿那白滯素（Anakinra）能夠減緩多發(fā)性骨髓瘤的進展，降低類風濕性關節(jié)炎機會性感染的概率，緩解痛風性關節(jié)炎的紅腫熱痛[28]。IL-6R抑制劑托珠單抗能夠增加類風濕性關節(jié)炎患者中功能抑制性Treg細胞的數(shù)量，JAK抑制劑能夠阻斷IL-6介導的gp130-JAK-STAT信號轉導通路，減少類風濕性關節(jié)炎患者中由于破骨細胞的異?；罨鶎е碌闹虏⌒怨菗p傷[29]。如前所述，大黃素對子宮腺肌病組織中IL-1β刺激所導致的多種信號通路的異常激活具有抑制作用，黃連素能夠有效地降低腺肌病內膜IL-6、IL-8的表達水平。但在對于子宮腺肌病治療藥物的探究過程中，尚未有研究著眼于某種炎癥因子的特異性拮抗劑或激動劑，而根據(jù)現(xiàn)有研究，炎癥因子在子宮腺肌病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，故著眼于炎癥因子可能會為子宮腺肌病的藥物治療帶來新的突破。