吳望舒，朱欣燁，蔣晨依，施磊，余承瑄，王治潔，劉悅，丁之德

微量元素（trace element）是指一類生物體需求量相對(duì)較少，但對(duì)機(jī)體維持正常生理功能至關(guān)重要的礦物質(zhì)。微量元素在人體內(nèi)的含量不超過體質(zhì)量的0.01%，每日需求量不足100 mg[1]，但其通過參與酶的構(gòu)成、調(diào)節(jié)酶的活性等方式發(fā)揮重要作用[2]。人體必需微量元素按照推薦攝入量（recommended daily intake，RDI）從高到低排序包括：鐵（Fe）、鋅（Zn）、銅（Cu）、碘（I）、鉻（Cr）、鉬（Mo）、硒（Se）、鈷（Co）等[1]。妊娠所必需的微量元素包括鐵、鋅、錳（Mn）、銅、硒等[3]，這些微量元素對(duì)于維持妊娠和胚胎的正常發(fā)育十分重要，若孕期缺乏或過剩均可增加妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）、子癇前期（pre-eclampsia，PE）、胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）、早產(chǎn)（pretermbirth）等妊娠并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局[4]。另外，微量元素的缺乏或過剩還會(huì)影響胚胎的正常發(fā)育，造成胎兒神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼等發(fā)育異常，甚至增加新生兒遠(yuǎn)期患病風(fēng)險(xiǎn)。

1 鐵

鐵是人體必需的微量元素之一，成人含鐵約3～4 g[5]。鐵參與人體內(nèi)許多生理過程[6]，其可以維持某些酶的活性，如細(xì)胞色素 C（cytochrome C，cyt C）、核糖核酸還原酶（ribonucleotide reductase，RNR）、琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH）等。這些酶與人體氧化代謝、細(xì)胞呼吸、神經(jīng)遞質(zhì)的分解與合成等密切相關(guān)，同時(shí)鐵還參與機(jī)體免疫等。此外，鐵也是血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶類（heme enzymes）等的重要組分。

鐵元素的缺乏常常會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞生成受損，引起缺鐵性貧血（iron-deficiency anemia，IDA）。由于腸上皮細(xì)胞和皮膚細(xì)胞脫落等情況，正常男性及非妊娠期女性在生理狀況下每天會(huì)損失1～2 mg鐵[7]。但在病理性缺鐵時(shí)，由于紅細(xì)胞合成減少，其向機(jī)體組織輸送氧氣變少且相關(guān)酶活性降低，機(jī)體可出現(xiàn)疲勞、注意力不集中、工作效率低下等非特異性癥狀[8]，還常見脫發(fā)現(xiàn)象[9]。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，全世界40%以上的孕婦患有貧血，其中超過50%由鐵缺乏引起。妊娠期IDA可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦感染和圍生期失血的風(fēng)險(xiǎn)升高，并可增加新生兒早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量（low birth weight，LBW）的風(fēng)險(xiǎn)，甚至導(dǎo)致孕產(chǎn)婦或新生兒死亡[5]。

妊娠期間，母體對(duì)鐵元素的需求量處于非恒定狀態(tài)。孕產(chǎn)婦攝取的鐵主要用來合成血紅蛋白，而血紅蛋白的額外合成與妊娠期氧轉(zhuǎn)運(yùn)的需求量增加成正比，這是妊娠期發(fā)生的適應(yīng)性生理反應(yīng)。WHO指出，胎兒在妊娠晚期快速發(fā)育，在該時(shí)期鐵的需求量超過妊娠期總鐵需求量的80%。在胚胎發(fā)育過程中，鐵在各器官特別是大腦的發(fā)育中發(fā)揮重要作用。大腦的不同區(qū)域在不同時(shí)期發(fā)育速度不同，如紋狀體和海馬髓鞘在妊娠晚期快速形成和發(fā)展。缺乏鐵元素的嬰兒可能會(huì)出現(xiàn)多種癥狀，如海馬功能受損、髓鞘形成減少、性情改變和多巴胺代謝變化[10]。一項(xiàng)納入17 705例孕婦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，孕婦服用含鐵補(bǔ)充劑可以明顯改善新生兒體質(zhì)量，其效果取決于母體基礎(chǔ)血紅蛋白水平，且對(duì)20孕周前血紅蛋白水平較高（＞145 g/L）的女性效果顯著[11]。因此，WHO建議非貧血孕婦每日需攝入鐵100 mg，而對(duì)于貧血孕婦更要適當(dāng)提高補(bǔ)鐵劑量。

2 鋅

鋅參與基因表達(dá)、細(xì)胞生長分裂以及細(xì)胞膜穩(wěn)定性的維持，影響人體多種生理功能的正常運(yùn)行[2,12]。大約2 800種蛋白序列含有潛在的鋅結(jié)合域（potential zinc binding site），占已報(bào)道人類蛋白質(zhì)組的10%，包括金屬蛋白酶、轉(zhuǎn)移酶、磷酸酶和氧化還原酶等[13]。鋅是超過200種酶的輔助因子，參與介導(dǎo)神經(jīng)傳導(dǎo)[14]，抑制骨質(zhì)疏松有關(guān)的骨損失[15]，維持機(jī)體生殖系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的正常運(yùn)作[2]及各器官的抗氧化狀態(tài)[16]。然而，鋅的過量攝取具有抑制銅吸收的不良反應(yīng)。

全球大約82%的孕婦患有鋅缺乏，鋅缺乏也是發(fā)展中國家最常見的微量元素缺乏癥[12]。血清鋅是目前用于評(píng)估鋅缺乏的主要檢測(cè)指標(biāo)，孕婦的血清鋅濃度約為 0.66～1.10 μg/mL[4]，其濃度變化與各類妊娠并發(fā)癥有關(guān)。el-Yazigi等[17]的病例對(duì)照研究（n=335）發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦的血清鋅濃度顯著降低，而尿鋅濃度顯著升高，推測(cè)鋅在尿液中過多排出與GDM有關(guān)。Keshavarz等[18]的病例對(duì)照研究（n=200）發(fā)現(xiàn)，鋅缺乏伴隨血漿中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性增加和三酰甘油濃度升高，提示鋅缺乏可導(dǎo)致機(jī)體對(duì)脂質(zhì)過氧化抑制的喪失，氧化應(yīng)激水平增高，進(jìn)而增加PE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另外，有研究指出補(bǔ)充鋅能改善鋅缺乏導(dǎo)致的腹瀉，但是鋅攝入過量和不足均會(huì)促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞凋亡，并影響緊密連接蛋白的修飾，損害小腸上皮的屏障功能，加重孕婦胃腸道壓力[19]。

孕產(chǎn)婦鋅缺乏將導(dǎo)致胎盤鋅運(yùn)輸下降，進(jìn)而減少胎兒的鋅供給，引起FGR，導(dǎo)致小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）和 LBW[12，20]。Wang 等[20]的出生隊(duì)列研究（n=3 178）發(fā)現(xiàn)，低鋅水平嬰兒患LBW和SGA的風(fēng)險(xiǎn)分別是正常鋅水平嬰兒的3.14倍和1.93倍。該研究還發(fā)現(xiàn)，SGA發(fā)病與胎盤感染有關(guān)，而鋅作為抗氧化劑，其缺乏將進(jìn)一步增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另外，鋅缺乏還可導(dǎo)致胚胎神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受損，引起嬰幼兒神經(jīng)元萎縮、行為障礙和認(rèn)知發(fā)育受損[21]。

然而，WHO不建議孕婦在臨床研究外另攝入鋅補(bǔ)充劑。WHO在2018年發(fā)表的一項(xiàng)綜述性研究表明，沒有強(qiáng)有力的證據(jù)證明鋅補(bǔ)充劑能改善母體感染、PE、味嗅覺失靈等妊娠并發(fā)癥和SGA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[22]。鋅補(bǔ)充劑對(duì)上述妊娠結(jié)局和并發(fā)癥的防范效果不佳，其原因可能是鋅在母體和胎兒間存在雙向補(bǔ)充機(jī)制[19]。

3 錳

錳是哺乳動(dòng)物體內(nèi)含量最高的金屬元素之一，參與骨骼生長、神經(jīng)功能、免疫調(diào)節(jié)、營養(yǎng)物質(zhì)代謝、生殖和抗氧化等多個(gè)生理過程。錳主要通過調(diào)節(jié)各種錳依賴性酶的活性發(fā)揮其功能，包括氧化還原酶、轉(zhuǎn)移酶、水解酶、裂解酶、異構(gòu)酶和連接酶。同時(shí)，錳也是精氨酸酶、谷氨酰胺合成酶、Mn-SOD等金屬酶的必要成分。由于錳在胎兒大腦發(fā)育和骨骼生長方面具有重要作用，因此孕婦妊娠期間錳的需求量迅速增加。研究顯示，10～34孕周母體血錳水平顯著升高[4]，與需求量的增加一致。錳主要通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過胎盤，這也在一定程度上反映了胎兒的營養(yǎng)需求。

由于錳的來源廣泛，因此，相比于其他微量元素，錳元素不易缺乏。然而，大量研究表明，產(chǎn)前錳暴露會(huì)影響胎兒的神經(jīng)發(fā)育。國內(nèi)一項(xiàng)母嬰臨床研究（n=933）測(cè)定了臍帶血錳水平并調(diào)查其和出生3 d新生兒行為神經(jīng)學(xué)評(píng)定（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）結(jié)果的相關(guān)性，結(jié)果顯示臍帶血清錳濃度大于5.0 μg/L時(shí)會(huì)對(duì)新生兒的行為、主動(dòng)肌張力和一般評(píng)估產(chǎn)生負(fù)面影響[23]。Chung等[24]對(duì)韓國嬰兒的出生隊(duì)列研究（n=232）表明，嬰兒6個(gè)月時(shí)的智力發(fā)展指數(shù)（mental developmentindex，MDI）和運(yùn)動(dòng)發(fā)展指數(shù)（psychomotor development index，PDI） 均與分娩前母體血錳水平呈倒“U”形關(guān)聯(lián)。當(dāng)母體血錳濃度達(dá)到24～28 μg/L時(shí)，隨著錳濃度的繼續(xù)升高，嬰兒MDI和PDI開始下降。母體錳暴露損傷胚胎神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的可能機(jī)制包括：①通過高度甲基化Mid1、Atp1a3和Nr2f1等基因，抑制齒狀回未成熟顆粒細(xì)胞向成熟顆粒細(xì)胞的分化，并導(dǎo)致其凋亡和神經(jīng)元錯(cuò)移[25]；②降低海馬和腦皮質(zhì)神經(jīng)元腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)，后者在調(diào)節(jié)突觸傳導(dǎo)和突觸可塑性方面具有重要作用[26]。此外，錳還可以通過氧化應(yīng)激、影響線粒體產(chǎn)能、促進(jìn)炎癥反應(yīng)、改變多巴胺及谷氨酰胺代謝等機(jī)制產(chǎn)生神經(jīng)毒性，這些機(jī)制可能共同參與母體錳暴露損害子代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的過程。

另外，產(chǎn)前錳暴露還與胎兒出生時(shí)的體型相關(guān)。中國武漢一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究（n=3 022）顯示，母體高尿錳水平（尤其是在妊娠中期和晚期）與胎兒出生體質(zhì)量、出生身體長度及出生體質(zhì)量指數(shù)（ponderal index，PI）的降低相關(guān)，其原因可能為高錳水平可導(dǎo)致胎兒成骨異常，并引起氧化應(yīng)激損傷細(xì)胞功能、阻礙其正常生長[27]。

美國國家科學(xué)院食品和營養(yǎng)委員會(huì)（the Food and Nutrition Board，F(xiàn)NB）制定的膳食推薦攝入量（recommended dietary allowance，RDA）中未包括錳。根據(jù)美國國家醫(yī)學(xué)圖書館Medline Plus的建議，孕婦（14～50歲）錳的適宜攝入量（adequate intake，AI）為2 mg/d，可耐受最高攝入量（tolerable upper intake level，UL）為 9 mg/d（14～18 歲）或 11 mg/d（19 歲及以上）。

4 銅

WHO指出，孕婦銅的AI為1.3 mg/d，UL為8～10 mg/d。銅是許多重要蛋白質(zhì)的輔酶，包括Cu/Zn-SOD、細(xì)胞色素氧化酶、賴氨酰氧化酶、銅藍(lán)蛋白等[2]，并參與了體內(nèi)抗氧化、膠原蛋白交聯(lián)等過程。隨著妊娠的進(jìn)展，孕婦血清銅濃度顯著升高[28]，而產(chǎn)后會(huì)逐漸降低，提示妊娠中銅可能參與一些重要過程。

近年來有研究指出，孕婦血清銅濃度過低與多種不良妊娠結(jié)局有關(guān)。印度一項(xiàng)病例對(duì)照研究（n=277）顯示，孕婦血清銅濃度和銅/鋅濃度比與孕婦自然流產(chǎn)次數(shù)呈負(fù)相關(guān)[29]。研究還指出，相比于銅或鋅單個(gè)元素的濃度，銅/鋅濃度比對(duì)妊娠健康的臨床意義更加重要，提示微量元素之間可能存在一定的相關(guān)性。國內(nèi)一項(xiàng)探究孕婦血清微量元素含量與不良妊娠結(jié)局相關(guān)性的前瞻性隊(duì)列研究（n=1 568）發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GR的孕婦血清銅濃度顯著低于胎兒正常的孕婦，其原因可能為細(xì)胞色素合成與骨骼膠原蛋白交聯(lián)受到抑制，導(dǎo)致胎兒骨骼發(fā)育受阻[28]。塞爾維亞一項(xiàng)病例對(duì)照研究（n=2 170）發(fā)現(xiàn)，習(xí)慣性流產(chǎn)、胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）和稽留流產(chǎn)孕婦血清銅濃度均低于正常孕婦[30]。推測(cè)PROM的原因之一可能是銅缺乏導(dǎo)致膠原蛋白交聯(lián)受到抑制，最終使得羊膜變薄且脆弱。然而伊朗一項(xiàng)三盲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n=238）中，研究人員通過對(duì)孕婦額外補(bǔ)充銅元素并評(píng)估PROM及其他妊娠結(jié)局發(fā)生率的改變，結(jié)果顯示補(bǔ)充銅元素組與安慰劑組PROM發(fā)生率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示雖然銅在維持羊膜彈性與韌性中可能具有重要作用，但補(bǔ)充銅元素并不能有效預(yù)防PROM的發(fā)生[31]。

同時(shí)，也有研究指出孕婦血漿或血清中銅水平過高可能存在諸多不良影響，尤其是在妊娠早期。澳大利亞一項(xiàng)隊(duì)列研究（n=1 605）檢測(cè)14～16孕周孕婦血清銅濃度發(fā)現(xiàn)，發(fā)生妊娠并發(fā)癥的孕婦血清銅濃度顯著高于未發(fā)生妊娠并發(fā)癥的孕婦[32]。同樣，中國一項(xiàng)病例對(duì)照研究（n=528）也得出了類似結(jié)論：妊娠早期孕婦高血清銅濃度會(huì)增加自發(fā)性早產(chǎn)（spontaneous preterm birth，SPB）的風(fēng)險(xiǎn)[33]。這可能是由于孕婦血液中銅濃度升高導(dǎo)致胎盤氧化應(yīng)激水平提高，使得胎盤無法在妊娠早期完全發(fā)育，從而引發(fā)各種妊娠并發(fā)癥[32]。此外，妊娠期間血清銅過量還被認(rèn)為是心血管疾病的潛在危險(xiǎn)因子，并可能影響胎兒認(rèn)知功能[4]。因此，雖然銅對(duì)妊娠健康至關(guān)重要，但不建議孕婦額外補(bǔ)充銅[4]。

5 硒

硒主要以硒代半胱氨酸的形式參與構(gòu)成硒蛋白，扮演抗氧化、免疫調(diào)節(jié)和調(diào)控甲狀腺激素合成代謝等重要角色。由于孕婦氧的攝入量和消耗量增加，妊娠期間體內(nèi)氧化應(yīng)激水平增高[34]，因此妊娠期適量補(bǔ)硒有益。孕婦膳食硒的RDA為65 μg/d，UL為400 μg/d。

妊娠期間母體血清硒水平逐漸降低，在妊娠晚期達(dá)到最低[35]，可能是胚胎發(fā)育對(duì)硒的需求量增高以及妊娠晚期孕婦血容量上升造成的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，臍帶血硒水平約為母體血清水平的50%～55%，初乳硒水平約為母體血清水平的35%[35]，而造成母體-胎兒硒濃度梯度的具體機(jī)制目前尚不清楚。

硒缺乏與PE和GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。孟加拉國一項(xiàng)病例對(duì)照研究（n=192）發(fā)現(xiàn)，PE孕婦血清硒水平顯著低于健康孕婦，且重度PE患者硒水平降低更為顯著[36]。其可能原因是血清硒水平降低導(dǎo)致硒蛋白（包括谷胱甘肽過氧化物酶）功能異常，從而使母體抗氧化損傷和抗炎作用減弱，最終致使對(duì)胎盤血管內(nèi)皮的保護(hù)功能不足等。英國一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n=230）表明，初產(chǎn)婦每日補(bǔ)硒60 μg可降低PE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[37]。另有一項(xiàng)Meta分析（n=569）的結(jié)果顯示，GDM孕婦的血清硒水平顯著低于糖耐量正常的孕婦[38]，可能是因?yàn)槲狈εc胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥和脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因表達(dá)水平改變有關(guān)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期間硒缺乏還與許多不良妊娠結(jié)局，包括復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、FGR等相關(guān)[4]。

另外，硒水平與臍帶血脂質(zhì)水平密切關(guān)聯(lián)，其升高可增加新生兒遠(yuǎn)期心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。伊朗一項(xiàng)研究（n=166）發(fā)現(xiàn)，持續(xù)6個(gè)月每日補(bǔ)硒100 μg的孕婦，母體血清硒水平及其新生兒臍帶血三酰甘油水平均顯著高于未補(bǔ)硒者，而臍帶血硒、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）水平卻無顯著差異[34]。許多研究發(fā)現(xiàn)，臍帶血硒水平與三酰甘油、總膽固醇水平呈正相關(guān)[34]。然而，Wells等[39]研究發(fā)現(xiàn)，這種臍帶血硒水平與三酰甘油、總膽固醇水平呈正相關(guān)的趨勢(shì)在將臍帶血銅水平作為混雜因素校正后便失去了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這同樣反映出微量元素之間可能存在一定的相關(guān)性。

此外，有研究報(bào)道增加硒攝入（如食用大量巴西堅(jiān)果）可降低孕婦甲狀腺功能亢進(jìn)和淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)胚胎發(fā)育的影響尚不清楚。孕婦硒攝入量還與新生兒兩項(xiàng)中心性肥胖指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)：肩胛下/肱三頭肌皮褶比值與妊娠早期硒攝入量呈負(fù)相關(guān)；腹圍/身高比值與妊娠晚期硒攝入量呈負(fù)相關(guān)，而新生兒體質(zhì)量和孕婦硒攝入量無明顯關(guān)聯(lián)[40]。

6 結(jié)語

微量元素與健康妊娠和胚胎發(fā)育密切相關(guān)，適當(dāng)補(bǔ)充并防止“過補(bǔ)”對(duì)優(yōu)化孕婦營養(yǎng)、促進(jìn)健康狀態(tài)至關(guān)重要。然而，目前相關(guān)流行病學(xué)研究以病例對(duì)照研究為主，而隊(duì)列研究和臨床試驗(yàn)較少，因此未有更多強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)來證實(shí)微量元素和妊娠結(jié)局的因果關(guān)系，并且微量元素缺乏所產(chǎn)生的各種影響的具體機(jī)制同樣也需要更深入的研究。另外，目前的研究僅限于精選的部分微量元素，且大部分研究只做到單一元素作為變量控制，既不能兼顧到其他可能對(duì)妊娠結(jié)局有重要影響的微量元素，又沒有綜合考慮各種微量元素含量之間的聯(lián)動(dòng)關(guān)系，因此，在研究設(shè)計(jì)上需要更進(jìn)一步的提升。隨著現(xiàn)代生命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，元素代謝組學(xué)方法為臨床研究提供了新的思路，如該技術(shù)可建立微量元素的標(biāo)簽或指紋，從而為妊娠并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)與評(píng)估提供重要的生物學(xué)標(biāo)志物，同時(shí)也可為孕產(chǎn)婦和胎兒的健康提供更多的安全保障[4]。