金明珠，狄文

我國(guó)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率約為60/10萬(wàn)，死亡率約為20/10萬(wàn)[1]，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。子宮內(nèi)膜癌的臨床表現(xiàn)包括不規(guī)則陰道出血、陰道流液、下腹痛等。目前的治療方式以全子宮、雙附件加淋巴結(jié)切除術(shù)為主，根據(jù)病理報(bào)告是否有高危因素聯(lián)合近距離腔內(nèi)放療或盆腔外放療或化療。對(duì)于符合標(biāo)準(zhǔn)（高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，影像學(xué)顯示病灶局限于子宮內(nèi)膜，無(wú)可疑轉(zhuǎn)移，且無(wú)藥物治療及妊娠禁忌）且有保留生育能力意愿的患者經(jīng)咨詢后，可于生育后切除子宮[2]。臨床分型和病理分型指導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌治療方式的選擇，但這兩種分型都有一定的局限性[3]。以分子分型為基礎(chǔ)的分型模式使治療更加精準(zhǔn)，提高患者的生活質(zhì)量。

1 子宮內(nèi)膜癌的3種分型

1.1 子宮內(nèi)膜癌臨床分型 傳統(tǒng)分型以是否雌激素依賴將子宮內(nèi)膜癌分為Ⅰ型和Ⅱ型。1983年Bockman[4]對(duì)366例子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行了前瞻性研究，其中65%為Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌（或稱為雌激素依賴型），這些患者或有肥胖,高脂血癥及無(wú)排卵性子宮出血、不孕、絕經(jīng)晚、卵巢和子宮內(nèi)膜增生等雌激素過(guò)多的表現(xiàn)，與內(nèi)分泌紊亂有關(guān)，對(duì)孕激素反應(yīng)好；35%是Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌（或稱為非雌激素依賴型），與高雌激素?zé)o關(guān)，無(wú)上述內(nèi)分泌代謝失衡的表現(xiàn)，對(duì)孕激素?zé)o反應(yīng)。Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌常見于絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期的女性，Ⅱ型則常見于絕經(jīng)后的女性。總的來(lái)說(shuō)，Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展較慢，預(yù)后較好，5年生存率較高。然而，2016年Brinton等[5]研究了1993—1998年的93 676例絕經(jīng)后女性，發(fā)現(xiàn)雌激素水平與Ⅰ型和Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，這與Bockman分型略有出入。不能否認(rèn)的是，一直使用至今的Bockman分型首次嘗試用二元模式（dualistic model）為子宮內(nèi)膜癌分型，具有重要的臨床意義，也為后續(xù)分型的引入提供基礎(chǔ)。但考慮到子宮內(nèi)膜癌和其他腫瘤一樣，具有高度異質(zhì)性，2種亞型互有重疊，部分腫瘤很難按二元模式分入Ⅰ型或Ⅱ型，僅按照雌激素依賴將子宮內(nèi)膜癌分成2型，對(duì)于指導(dǎo)更個(gè)體化的治療具有一定的缺陷性。

1.2 子宮內(nèi)膜癌病理分型 世界衛(wèi)生組織（WHO）女性生殖器官腫瘤分型（2014年）將子宮內(nèi)膜癌分為單純內(nèi)膜樣癌、黏液癌、漿液性癌、透明細(xì)胞癌、癌肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、混合細(xì)胞腺癌和未分化癌[3]。Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌主要是子宮內(nèi)膜樣癌，Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌主要是漿液性癌。各種病理類型預(yù)后不一，其中預(yù)后最好的為子宮內(nèi)膜樣癌。早期Ⅰ型子宮內(nèi)膜樣癌術(shù)后以輔助放療為主，Ⅱ型漿液性子宮內(nèi)膜癌類似晚期癌癥，推薦術(shù)后進(jìn)行化療[6]。病理是診斷子宮內(nèi)膜癌的金標(biāo)準(zhǔn)，然而，由于使用不同病理標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)相同病理診斷標(biāo)準(zhǔn)解讀不同、腫瘤形態(tài)學(xué)模糊不清導(dǎo)致難以分類，10%～20%的子宮內(nèi)膜癌病理存在分歧，高級(jí)別甚至達(dá)26%～37%[7]，影響了子宮內(nèi)膜癌患者治療策略的選擇，制約其臨床療效。此外，Soslow[8]還指出部分形態(tài)學(xué)無(wú)法正確反映腫瘤的生物學(xué)特性，形態(tài)上表現(xiàn)為低度惡性或不明確的腺體形成和乳頭狀子宮內(nèi)膜癌，實(shí)際上可能是高級(jí)別的。將近10%的不明確子宮內(nèi)膜癌會(huì)加做免疫組織化學(xué)檢查以幫助明確病理類型。第10號(hào)染色體上磷酸酶和張力蛋白同源缺失的基因（PTEN）不表達(dá)和p16不過(guò)表達(dá)鑒別國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）3期子宮內(nèi)膜樣癌和漿液性子宮內(nèi)膜癌的敏感度可達(dá)90%，特異度可達(dá)97%，但仍有約10%的非子宮內(nèi)膜樣癌中PTEN不表達(dá)[8]。病理診斷不明確或錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致治療不足或過(guò)度，影響患者療效和生活質(zhì)量。

1.3 子宮內(nèi)膜癌分子分型 2013年，癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）依照子宮內(nèi)膜癌不同突變譜將其分為POLE（DNA polymerase epsilon）突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatelliteinstability，MSI）高突變型、低拷貝數(shù)型（CN-L）和高拷貝數(shù)型（CN-H），其中POLE突變型預(yù)后最好，CN-H型預(yù)后最差[8-9]。POLE即DNA聚合酶ε，參與DNA復(fù)制及修復(fù)。POLE發(fā)生突變，DNA復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生的突變將不斷累積。POLE突變型被認(rèn)為是微衛(wèi)星穩(wěn)定型（microsatellite stability，MSS）[1]。微衛(wèi)星是短串聯(lián)重復(fù)序列，具有高可變性。基因組上某一位置的重復(fù)次數(shù)改變即為MSI，可根據(jù)Bethesda標(biāo)準(zhǔn)利用BAT25、BAT26、D17S250、D2S123 和 D5S346 等定位對(duì) DNA分子鏈上的MSI進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)，0/5個(gè)陽(yáng)性標(biāo)記物為MSS，1/5個(gè)陽(yáng)性標(biāo)記物為MSI-L（microsatellite instability-low），≥2/5個(gè)陽(yáng)性標(biāo)記物為 MSI-H（microsatellite instability-high）[10]。已有研究報(bào)道MSI與多種腫瘤（如子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、肺癌等）有關(guān)，約15%的結(jié)腸癌、約40%的子宮內(nèi)膜樣癌是MSI[6]。MSI常與DNA錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）缺陷有關(guān)，如 MLH1、MSH2、MSH6。林奇綜合征（Lynch syndrome）是一種MMR基因突變的顯性遺傳病，90%的林奇綜合征是MSI-H，因此美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）子宮內(nèi)膜癌指南（2019年第3版）建議所有子宮內(nèi)膜癌和結(jié)腸直腸癌患者（尤其是50歲以下的患者）應(yīng)進(jìn)行MMR檢測(cè)以篩查林奇綜合征[2]。CN-L主要是MSS的低級(jí)別子宮內(nèi)膜癌，高頻 PTEN、KRAS、ARID1A、CTNNB1 突變。CN-H 又被稱為漿液性或漿液樣（serous-like）子宮內(nèi)膜癌，在FIGO 3期子宮內(nèi)膜樣癌中占25%，有大量拷貝數(shù)突變，但PTEN和KRAS突變不常見[9]。迄今為止，已有大量研究探索基于分子的子宮內(nèi)膜癌分型，以指導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌輔助治療（放療、化療、免疫治療、靶向治療）的選擇及不同分型子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后[2，5，10-16]。

2 子宮內(nèi)膜癌分子分型的臨床意義

2.1 子宮內(nèi)膜癌分子分型與患者預(yù)后 目前子宮內(nèi)膜癌標(biāo)準(zhǔn)化治療包括手術(shù)、輔助放療和（或）輔助化療，治療策略的選擇是基于對(duì)患者疾病的認(rèn)識(shí)及預(yù)后的評(píng)估。總的來(lái)說(shuō)，POLE突變型子宮內(nèi)膜癌患者較非POLE突變型患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率更高，總生存期更長(zhǎng)，預(yù)后更好，且POLE突變型多是MSS或MSI-L 型[10-12，15-16]。而 Bellone 等[10]和 van Gool等[13]的研究均顯示POLE型子宮內(nèi)膜癌有更顯著的CD4+、CD8+、PD-1+腫瘤相關(guān)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。Bellone等[10]發(fā)現(xiàn)POLE突變型子宮內(nèi)膜癌對(duì)鉑類耐藥性更強(qiáng)，否定了其預(yù)后較好是因?qū)熋舾械脑O(shè)想；van Gool等[13]發(fā)現(xiàn)POLE突變型子宮內(nèi)膜癌抗原肽更多，免疫原性更強(qiáng)，進(jìn)一步提示POLE突變型子宮內(nèi)膜癌預(yù)后好可能與其免疫系統(tǒng)激活有關(guān)，但仍需更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持[13]。此外，POLE突變?cè)谖捶只腿シ只訉m內(nèi)膜癌也提示預(yù)后良好，而結(jié)直腸癌中POLE突變型則提示預(yù)后不良，原因尚不明確[17]。2010年，NCIC臨床試驗(yàn)小組指出，MSI在早期子宮內(nèi)膜癌（Ⅰ/Ⅱ期）更常見，提示子宮內(nèi)膜癌預(yù)后不良[18]。

2.2 子宮內(nèi)膜癌分子分型與標(biāo)準(zhǔn)化治療 近年來(lái)，部分研究探索了不同分型的子宮內(nèi)膜癌患者對(duì)傳統(tǒng)治療的反應(yīng)性[10]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約15%年輕子宮內(nèi)膜癌患者渴望保留生育能力[19]。Britton等[19]基于分子分型建立 ProMisE（Proactive Molecular risk classifier for Endometrial Carcinoma）對(duì)年輕子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行分層，評(píng)估是否有條件進(jìn)行保守治療。根據(jù)ProMisE分層結(jié)果，部分特定突變的林奇綜合征和P53突變的患者可能無(wú)法進(jìn)行保守治療；對(duì)DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷型（different mismatch repair，dMMR）患者進(jìn)行術(shù)前咨詢、檢測(cè)[19]。輔助治療包括放療和化療，輔助放療能明顯改善局部病灶，被廣泛應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌患者的治療，包括外照射放療（external-beam pelvic radiotherapy，EBRT） 和陰道近距離放療（vaginal brachytherapy）；輔助化療以卡鉑/紫杉醇、順鉑/多柔比星、順鉑/多柔比星/紫杉醇為主的多藥化療方案為首選，常用于晚期/轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌[2]。TCGA研究組稱大部分子宮內(nèi)膜樣癌TP53突變及體細(xì)胞拷貝數(shù)變異較少，PTEN、PIK3CA、KRAS、ARID1A等突變較多。但近25%的高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌伴有高頻TP53突變及體細(xì)胞拷貝數(shù)變異，這一特征與漿液性癌更相似，這部分子宮內(nèi)膜樣癌可能需要更多臨床試驗(yàn)以尋找最適合的輔助治療方式[6]。PORTEC-1試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，早期子宮內(nèi)膜癌未行輔助治療預(yù)后仍較好，提示其預(yù)后可能與對(duì)輔助治療敏感性無(wú)明顯相關(guān)。POLE突變型子宮內(nèi)膜癌對(duì)放療和常見化療藥（如順鉑、紫杉醇、多柔比星、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊苷）敏感性未見明顯增加[15]，但對(duì)核苷酸類似物阿糖胞苷和氟達(dá)拉濱敏感性增強(qiáng)。而如前所述，Bellone等[10]實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明POLE型子宮內(nèi)膜癌對(duì)鉑類化療藥耐藥。然而，由于基于細(xì)胞系模型的研究無(wú)法反映免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用，而POLE型子宮內(nèi)膜癌預(yù)后較好被認(rèn)為與免疫系統(tǒng)激活密切相關(guān)，需要更多基于分子分型的臨床研究數(shù)據(jù)以選擇最合適的治療策略。

2.3 子宮內(nèi)膜癌分子分型與免疫、靶向治療 免疫治療常見標(biāo)記物包括程序性死亡分子配體1（PD-L1）、腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）、MMR、MSI和腸道微生物。POLE突變組的新抗原負(fù)荷約為MSI組的15倍，為MSS組的105倍；在POLE突變型和MSI型子宮內(nèi)膜癌中，程序性死亡分子1（PD-1）、PD-L1在免疫細(xì)胞的表達(dá)顯著增高，在腫瘤細(xì)胞中與MSS型無(wú)明顯差異[20]。POLE突變型、MSI-H型子宮內(nèi)膜癌的腫瘤突變負(fù)荷較高，細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤(rùn)增強(qiáng)，使其更具有應(yīng)用免疫治療的潛力。KEYNOTE-028試驗(yàn)評(píng)估了PD-1單抗——帕博利珠單抗（Pembrolizumab）在晚期實(shí)體瘤（包括子宮內(nèi)膜癌）中的安全性和有效性。其中，3例（13%）患者部分緩解，3例（13%）患者疾病穩(wěn)定，提示其可能具有抗子宮內(nèi)膜癌活性[21]，而Ⅱ期試驗(yàn)KEYNOTE-158關(guān)于帕博利珠單抗在晚期實(shí)體瘤（結(jié)合生物標(biāo)志物如PD-L1、MSI等）的安全與有效性研究正在進(jìn)行中（NCT02628067）。2017年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于MSI-H或dMMR實(shí)體瘤，2019年NCCN子宮內(nèi)膜癌指南（2019年第3版）推薦將帕博利珠單抗作為MSI-H/dMMR子宮內(nèi)膜癌的治療方案[13]。ARID1A調(diào)控MMR突變，發(fā)揮抑瘤作用，POLE突變型和CN-L型子宮內(nèi)膜癌具有高頻ARID1A突變。聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑能夠更加有效地殺傷ARID1A缺失或發(fā)生突變的腫瘤細(xì)胞，提示PARP抑制劑也許能在該分型子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮靶向抗癌活性[16]。目前正在開展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)包括PD-L1抗體阿維單抗（Avelumab）和PARP抑制劑他唑帕利（Talazoparib）在POLE突變型、MSS、MSI-H型復(fù)發(fā)或持續(xù)性子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用（NCT02912572），帕博利珠單抗在MSI型腫瘤（NCT01876511）的應(yīng)用等。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

子宮內(nèi)膜癌作為三大婦科惡性腫瘤之一，近年來(lái)其發(fā)病率逐漸上升，可能與缺乏篩查手段[22]、診斷率上升、生活方式改變等因素有關(guān)。對(duì)于子宮內(nèi)膜癌的認(rèn)識(shí)，也從1983年的Bockman臨床分型、病理分型到2013年TCGA提出的分子分型不斷深入。Bockman分型將子宮內(nèi)膜癌分為激素依賴型與非激素依賴型具有劃時(shí)代的意義，然而部分腫瘤很難嚴(yán)格分入Ⅰ型或是Ⅱ型，且更多研究提示二分法可能不足以指導(dǎo)后續(xù)治療及預(yù)測(cè)患者預(yù)后；病理分型在一定程度上彌補(bǔ)了這一難題，但病理存在分歧，即使有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)生也存在較高的不一致性，使實(shí)際治療無(wú)法達(dá)到精準(zhǔn)、有效，且形態(tài)學(xué)無(wú)法準(zhǔn)確反映腫瘤的高度異質(zhì)性；分子分型從拷貝模式的角度將子宮內(nèi)膜癌分為4型，即POLE突變型、MSI高突變型、CN-L型和CN-H型，解釋部分相同病理類型患者臨床療效差異明顯的原因。以分子分型為基礎(chǔ)的分型模式將更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)患者預(yù)后，并為后續(xù)傳統(tǒng)輔助治療或未來(lái)免疫、靶向治療的引入提供依據(jù)。然而，分子分型真正應(yīng)用于臨床實(shí)踐還有一段距離，仍需更多臨床試驗(yàn)以評(píng)估其獲益。