張新蓮 孫云霞 牛宇娟 張鵬鵬

蘭州市第一人民醫(yī)院，甘肅 蘭州730050

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是惡性漿細(xì)胞腫瘤，其特點(diǎn)是惡性單克隆漿細(xì)胞不斷增殖，細(xì)胞基因已發(fā)生突變，通常能夠產(chǎn)生大量異常免疫球蛋白［1］，導(dǎo)致器官組織損害。MM是最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一［2］，約占10%，平均發(fā)病年齡67歲［3］。隨著我國人口老齡化及診斷水平的提高，每年新診斷的MM不斷增多，新的靶向藥物層出不窮，長期接受治療的患者越來越多，患者生存期明顯延長。但MM仍然難于治愈，需要不斷治療，隨著治療時(shí)間的延長，藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，如治療MM的一線藥物硼替佐米、沙利度胺等，使用后可出現(xiàn)化學(xué)藥物治療相關(guān)周圍神經(jīng)疾?。╟hemotherapy-induced peripheral neuropathy，CiPN），據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，CiPN發(fā)病率12.1%～90.0%，且發(fā)病率有逐年增高趨勢［4］，硼替佐米治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變（bortezomib-induced peripheral neuropathy，BiPN）的發(fā)生率為40%~60%［5-8］，沙利度胺治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變（thalidomide-induced peripheral neuropathy，TiPN）發(fā)病率差異很大，從25%~75%不等［9］?，F(xiàn)將MM治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變（PN）文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 多發(fā)性骨髓瘤患者周圍神經(jīng)病變（MMPN）概念

PN是指發(fā)生在周圍神經(jīng)系統(tǒng)的任何形式的損傷、炎癥或周圍神經(jīng)變性引起的神經(jīng)損害。PN是MM患者非常常見和重要的并發(fā)癥之一，可嚴(yán)重影響MM患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者治療依從性降低，甚至藥物減量或中斷治療，嚴(yán)重影響MM患者的緩解率和治療效果。MMPN是指在MM的發(fā)展或治療過程中出現(xiàn)的PN，如神經(jīng)損傷、炎癥及或神經(jīng)變性等，臨床出現(xiàn)感覺、運(yùn)動(dòng)或自主神經(jīng)受損的癥狀或體征［10-12］。

2 MMPN發(fā)病機(jī)制

2.1 疾病本身引起 據(jù)報(bào)道，由MM引起的PN發(fā)生率為1%～20%［8］。雖然MM相關(guān)PN的確切病因尚不清楚，但淀粉樣蛋白沉積、M蛋白作用于髓鞘相關(guān)糖蛋白導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的神經(jīng)病變、施萬細(xì)胞和軸突相互作用形成糖綴合物、細(xì)胞因子介導(dǎo)的損傷以及腫瘤直接壓迫導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等都被認(rèn)為是可能的機(jī)制，然而，其病因復(fù)雜，涉及不同的致病機(jī)制，包括小纖維損傷、節(jié)段性脫髓鞘和軸突變性［9，12，13］。

2.2 藥物引起 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，CiPN發(fā)病率逐年升高。由于硼替佐米和沙利度胺治療MM療效良好、價(jià)格便宜，目前是治療MM的主要一線藥物，二者都可引起PN。其中，BiPN以感覺型為主，也有出現(xiàn)混合型（感覺和運(yùn)動(dòng)混合的PN），通常以遠(yuǎn)端感覺異常、麻木、燒灼感和神經(jīng)性疼痛為特征［10，14］。BiPN與劑量、給藥時(shí)間和給藥方式相關(guān)，通常是可逆的。BiPN的病理機(jī)制包括：①作用于背根神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞質(zhì)，產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致代謝變化；②促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子的釋放，誘導(dǎo)線粒體調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡；③硼替佐米同時(shí)可抑制神經(jīng)生長因子和遺傳因子等的轉(zhuǎn)錄［15］。在治療12個(gè)月后，TipN的發(fā)生率較高為70%，其發(fā)病機(jī)理目前仍不清楚。可能有關(guān)因素為：①沙利度胺會(huì)影響感覺神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的軸突，引起神經(jīng)毒性，尤其是有髓鞘包裹的長神經(jīng)纖維；②抗血管新生，這一作用減少了毛細(xì)血管的生成，導(dǎo)致神經(jīng)纖維缺血缺氧；③腫瘤壞死因子α水平的下調(diào)降低了神經(jīng)細(xì)胞的存活；④遺傳因素，如某些基因突變［16，17］。

3 MMPN臨床表現(xiàn)

MM相關(guān)的PN主要為感覺或感覺運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病變，通常涉及節(jié)段性脫髓鞘和遠(yuǎn)端軸突變性，而不涉及背根。癥狀通常是對稱的，包括感覺異常、麻木、灼熱感和虛弱。治療出現(xiàn)的PN癥狀通常是遠(yuǎn)端的和漸近的［13］。使用硼替佐米和沙利度胺期間，會(huì)出現(xiàn)肢體麻木、感覺障礙、疼痛等。硼替佐米引起的神經(jīng)痛常在休息時(shí)出現(xiàn)，且疼痛與冷熱溫度變化有關(guān)，疼痛以腳趾和腳掌明顯，保暖可減輕疼痛。嚴(yán)重的BiPN和TiPN會(huì)導(dǎo)致反射喪失和本體感覺低下，出現(xiàn)平衡失調(diào)和步態(tài)紊亂。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變較少見，主要表現(xiàn)為肌肉抽搐、震顫和遠(yuǎn)端肌力減退。手足肌肉肌力減退會(huì)影響精細(xì)動(dòng)作，如書寫、站立不穩(wěn)等；影響自主神經(jīng)，導(dǎo)致體位性低血壓，心動(dòng)過緩，性功能障礙和便秘等［10］。

4 MMPN治療進(jìn)展

MMPN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，CiPN的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚。針對這些CiPN發(fā)病機(jī)制的一些治療藥物，如B族維生素、抗氧化劑、神經(jīng)生長因子等，可以減輕PN的癥狀，延緩PN的進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量。神經(jīng)保護(hù)藥物的應(yīng)用已成為治療MMPN的新思路［18］，但這些藥物治療效果有限，需要探索其他治療方法，比如傳統(tǒng)中醫(yī)、中藥技術(shù)聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)藥物等，改善MMPN預(yù)后。

4.1 原發(fā)病的治療 控制原發(fā)病是治療PN的關(guān)鍵。CiPN通常與劑量相關(guān)，一旦PN發(fā)生，除了對癥治療，還需要立即調(diào)整化療藥物劑量或延長治療時(shí)間。BiPN通常發(fā)生在標(biāo)準(zhǔn)治療5個(gè)周期（硼替佐米累積劑量26mg/m2）之后，累積劑量達(dá)到42~45mg/m2之后達(dá)到平臺(tái)期［6，19］；BiPN引起的神經(jīng)損害是可逆的，如發(fā)生PN，除了通過調(diào)整藥物劑量，也可改變給藥頻次及給藥方式等減少PN的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。有較小規(guī)模的研究指出，使用較高劑量的硼替佐米（1.5～1.6mg/m2）每周1次的方案治療，發(fā)現(xiàn)BiPN的發(fā)生率較低［20，21］，另外，硼替佐米和地塞米松聯(lián)合使用能夠減少嚴(yán)重的神經(jīng)病變發(fā)生［22，23］。有研究顯示，新型蛋白酶體抑制劑治療后出現(xiàn)PN的發(fā)生率相對較低。在4項(xiàng)卡菲佐米的Ⅱ期研究中，526名復(fù)發(fā)/難治性MM患者的治療經(jīng)驗(yàn)表明，PN的總發(fā)生率為13.9%，3級(jí)PN的總發(fā)生率為1.3%，且沒有4級(jí)或更高PN。此外，所有3級(jí)PN均發(fā)生于基線1級(jí)或2級(jí)患者［24］。沙利度胺的劑量和治療持續(xù)時(shí)間是導(dǎo)致CiPN的重要因素。不同于BiPN，目前的臨床試驗(yàn)證明沙利度胺的治療劑量累積到一定程度后，TiPN基本上是不可逆的。并且在治療已經(jīng)停止后也可能發(fā)生［25］。所以當(dāng)臨床上出現(xiàn)TiPN的癥狀時(shí)，需減少沙利度胺的劑量甚至停止使用。

4.2 對癥治療 建議患者通過鍛煉和物理療法輔助治療，比如平時(shí)穿寬松的衣物、溫水足浴等。其次，選用神經(jīng)保護(hù)劑如維生素B、甲鈷胺、谷氨酰胺、乙酰左旋肉堿、抗氧化劑（二十二碳六烯酸、α－硫辛酸、谷胱甘肽）等，以盡可能修復(fù)神經(jīng)的病理損害，來減輕PN臨床癥狀。神經(jīng)性疼痛的一線治療方法包括加巴噴丁，5%利多卡因貼劑和阿片類鎮(zhèn)痛藥（如鹽酸阿道林）；二線藥物包括拉莫三嗪，卡馬西平和阿米替林以及其他抗抑郁藥［25，26］。此外，我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，針灸能夠有效改善PN癥狀，可減輕疼痛、改善生活質(zhì)量且針灸聯(lián)合甲鈷胺治療CiPN療效優(yōu)于單用甲鈷胺［27］。

4.2.1 維生素B12。PN通常也由維生素B12缺乏引起，這是由于血清B12水平低，同時(shí)伴有B12依賴的代謝物甲基丙二酸（methylmalonic acid，MMA）和/或同型半胱氨酸（homocysteine，HCys）的升高［28］。功能性維生素B12缺乏在晚期惡性腫瘤患者中很常見［29］。一項(xiàng)隨機(jī)對照安慰劑臨床研究，分別對兩組患者進(jìn)行神經(jīng)毒性問卷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，研究發(fā)現(xiàn)口服維生素B12可以減輕患者的異常感覺性PN［30］，其機(jī)制可能與減少氧化應(yīng)激損傷和增加線粒體功能并促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子的上調(diào)有關(guān)。甲鈷胺為一種內(nèi)源性維生素B12，已有研究者在動(dòng)物試驗(yàn)中證實(shí)，甲鈷胺在大鼠培養(yǎng)組織卵磷脂的合成和神經(jīng)元的髓鞘形成方面起到重要作用，另外，還可刺激神經(jīng)軸突再生，作用于同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程，對PN有良好的防治作用。一項(xiàng)單中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)證實(shí)，大劑量靜脈輸注甲鈷胺，能有效預(yù)防BiPN的發(fā)生或減輕其嚴(yán)重程度［31］。

4.2.2 抗氧化劑。氧化應(yīng)激損傷在MMPN中存在重要價(jià)值。相關(guān)研究表明，就谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶和超氧化物歧化酶等抗氧化酶水平而言，MMPN患者明顯低于健康對照組，而丙二醛及腺苷脫氨酶含量則明顯高于對照組［30］。相關(guān)機(jī)制的研究主要是神經(jīng)細(xì)胞線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)由于羥自由基和超氧陰離子的積聚而受損，進(jìn)而使得其髓鞘失去原本固有的功能。此外，此類作用可能損傷衛(wèi)星細(xì)胞，引起繼發(fā)性的周圍神經(jīng)功能障礙。但是抗氧化劑在MMPN中的具體作用機(jī)制并沒有大規(guī)模臨床試驗(yàn)支持，仍在持續(xù)研究中。脂溶性維生素E可以通過抗氧化應(yīng)激損傷及降低α-亞麻酸和二十碳五烯酸水平等對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生一定保護(hù)作用。因此對于MM患者，預(yù)防性給予維生素E治療可能對減輕PN的進(jìn)展有一定療效。一項(xiàng)含有順鉑化療藥物的隨機(jī)對照研究中，提出提前給予維生素E（300mg/d）進(jìn)行治療的患者，PN的發(fā)生率可顯著降低［32］。這一結(jié)論在一項(xiàng)應(yīng)用順鉑和紫杉醇化療的患者中得到了同樣的研究結(jié)果，研究組在化療的同時(shí)給予維生素E（300mg，bid）進(jìn)行治療，其PN發(fā)生率明顯低于安慰劑組［33］。但是也有學(xué)者認(rèn)為使用維生素E會(huì)影響患者化療效果，即化療藥物氧化分解患者腫瘤細(xì)胞DNA和細(xì)胞膜的抗癌作用受到影響，患者療效受限制，但是并沒有大量的研究來證實(shí)。

4.2.3 谷氨酸鹽。在嚙齒類動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)，谷氨酸鹽可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子mRNA的水平產(chǎn)生一定的神經(jīng)保護(hù)作用［34］。研究發(fā)現(xiàn)，對于含有紫杉醇化療的腫瘤患者，同時(shí)給予谷氨酰胺（30g/d），其PN發(fā)生率及神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度可顯著減輕［35］。研究認(rèn)為谷氨酰胺可降低化療藥物紫杉醇引起的振動(dòng)感覺喪失和肢端麻木的神經(jīng)病變發(fā)生率，也可同時(shí)降低運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)動(dòng)作電位水平而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［36］。在Wang WS等［37］研究中得到了相同的結(jié)論，使用谷氨酰胺治療后的腫瘤患者較對照組相比，PN發(fā)生率可降低21.9%，而且使用周期越長下降率越明顯。另外，谷氨酸鹽不會(huì)對化療藥物的抗腫瘤作用產(chǎn)生影響［37］。

4.2.4 抗癲癇藥?？R西平是一種常見的抗癲癇藥，該藥可抑制鈉離子通道活性。臨床研究結(jié)果表明，卡馬西平和其他鈉通道阻滯劑在預(yù)防和/或克服奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性方面有顯著的作用［38］。除該藥的神經(jīng)保護(hù)作用，其酮類似物奧卡西平也可通過改善神經(jīng)元電壓依賴性鈉離子通道功能，起到保護(hù)神經(jīng)作用［25］。

4.2.5 乙酰左旋肉堿。人類中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中存在的乙酰左旋肉堿（acetyl lcarnitine，ALC）在游離脂肪酸的氧化過程中有重要價(jià)值。ALC具有刺激神經(jīng)生長因子受體表達(dá)，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞微管蛋白，預(yù)防細(xì)胞骨架損害和囊性神經(jīng)纖維化以及改善感覺神經(jīng)傳導(dǎo)的能力。此外，許多基礎(chǔ)和臨床研究表明，ALC可以緩解CiPN而不降低抗腫瘤藥的活性［39，40］。有一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照和平行的臨床研究，共選取239例CiPN患者作為研究對象，118名受試者口服3g/d的ALC，持續(xù)8周，121名受試者服用安慰劑。在入組后的第4、8和12周對患者狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。研究的結(jié)果表明，在癌癥患者中，口服ALC能有效改善周圍感覺神經(jīng)病變［41］。

5 展望

化療藥物提高了MM的生存率，但其引起的PN也較常見，成為藥物治療MM的主要不良反應(yīng)和新挑戰(zhàn)。此外，PN除了與原發(fā)病以及化療藥物有關(guān)外，還與高齡、糖尿病、血管疾病、肥胖等危險(xiǎn)因素有關(guān)。在初診MM時(shí)需全面評(píng)估PN，制定具有優(yōu)化安全性的化療方案?；熎陂g，應(yīng)預(yù)防和早期識(shí)別PN的一些相關(guān)表現(xiàn)。做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。包括減低藥物劑量、延長給藥間隔，更換化療藥物等，或盡早使用一些神經(jīng)保護(hù)劑等藥物，或聯(lián)合針灸、理療等中醫(yī)中藥技術(shù)，避免發(fā)生嚴(yán)重的、甚至不可逆的神經(jīng)損害。目前尚未有標(biāo)準(zhǔn)的、規(guī)范的MMPN評(píng)估監(jiān)測管理系統(tǒng)，使MMPN診斷及療效評(píng)估缺乏標(biāo)準(zhǔn)，治療缺乏手段。神經(jīng)保護(hù)策略的臨床應(yīng)用和基于基因型分析的CiPN危險(xiǎn)因素識(shí)別將在未來為我們提供更多的治療選擇［42］。