周霞 孫艷玲 高銀杰 賀希 王洪波 張達利 劉振文 劉鴻凌

藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)是使用處方藥、非處方藥以及草藥和膳食補充劑等導(dǎo)致的肝功能異常，近年來發(fā)病率較高，臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者停藥后恢復(fù)正常，重者甚至導(dǎo)致患者死亡或肝移植[1-2]。目前，DILI的診斷主要基于詳細病史排除、實驗室檢查、肝膽影像和病理分析，結(jié)合臨床評分系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)分析，如RUCAM、Maria和Victorino系統(tǒng)等[1-3]，仍缺乏特異性和精確性。肝移植術(shù)后患者由于外科手術(shù)、供肝的缺血再灌注損傷、原發(fā)病復(fù)發(fā)、排斥反應(yīng)、長期服藥免疫抑制劑等因素，使DILI的診斷更加困難[4]。本研究觀察DILI的發(fā)生、病理特點、臨床特征及其預(yù)后，現(xiàn)總結(jié)如下。

資料與方法

一、研究對象

2005年1月至2015年12月在解放軍第五醫(yī)學(xué)中心接受肝移植患者共557例，經(jīng)臨床和病理均診斷為DILI患者21例，男16例，女5例，年齡為(50.1±11.5)歲。所有患者均接受常規(guī)免疫抑制治療，包括他克莫司、環(huán)孢素或西羅莫司，并與霉酚酸酯聯(lián)用，前3個月加入潑尼松龍?；颊呙?～3個月進行1次隨訪，肝功能異常時進行肝穿刺。所有患者均簽署知情同意，本研究通過中心倫理委員會批準(zhǔn)。

二、臨床指標(biāo)觀察

觀察病程中DILI患者的乏力、納差、黃疸、發(fā)熱、皮疹等表現(xiàn)，并對其預(yù)后進行分析。

檢測DILI 患者的他克莫司濃度、血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血指標(biāo)、自身抗體等指標(biāo)的。

三、肝移植患者DILI的診斷

(一)病理診斷 對病理標(biāo)本庫的200份肝活檢標(biāo)本和病理報告進行了分析。共篩選出47份藥物性肝損傷或藥物性肝炎患者。

(二)臨床診斷 進一步篩查病理診斷為DILI的47例患者的臨床資料，使用RUCAM評分對其進一步分析，符合DILI的患者納入本研究[5]。并按照 DILI的嚴(yán)重程度分為5個級別(輕度、中度、中-重度、嚴(yán)重和致命/移植)[6]。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

統(tǒng)計分析采用SPSS 17.0軟件。連續(xù)數(shù)據(jù)應(yīng)用為中值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。分類數(shù)據(jù)匯使用頻率和百分比。

結(jié) 果

一、LTx術(shù)后 DILI患者臨床和生化特征

所有患者在診斷DILI時肝功能均異常，8例出現(xiàn)臨床癥狀，其中黃疸5例，腹瀉、發(fā)熱和皮疹各1例。肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型全部存在，膽汁淤積型11例，占52.4%，未見血管損傷型。按DILI嚴(yán)重度來分，16例(76.2%)為輕度， 4例(19%)中度，1例(4.8%)中-重度。

ALT為(153.33±110.50) U/L，AST為(102.86±79.50) U/L，堿性磷酸酶(ALP)為(279.90±193.96) U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT )為(274.62±195.49) U/L，總膽紅素(TBil)為(30.46±24.92) μmol/L。所有患者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)均正常。5例抗核抗體(ANA)陽性。2例肌酐超過正常值上限，5例三酰甘油或總膽固醇升高，2例空腹血糖升高，1例嗜酸性粒細胞比例升高。

二、肝移植術(shù)后發(fā)生DILI時間和免疫抑制治療

肝移植術(shù)后患者發(fā)生DILI時間為1個月至95個月，中位時間為10個月。按照術(shù)后時間來分， 23.8%患者在3個月內(nèi)發(fā)生DILI(3例使用他克莫司，2例使用抗真菌藥)；4～12個月內(nèi)發(fā)生7例(4例口服他克莫司，2例抗結(jié)核藥，富馬酸喹硫平和西羅莫司各1例)；13～36個月發(fā)生4例，3例使用他克莫司，1例使用索拉非尼；37～95個月發(fā)生4例，其中3例與中草藥相關(guān)。在DILI確診病例中，均接受了他克莫司基礎(chǔ)治療，1名聯(lián)合西羅莫司，沒有患者使用環(huán)孢霉素。

三、發(fā)生DILI的可疑因素

處方藥物是肝移植患者發(fā)生DILI的主要因素。大約一半的患者接受了不止一種可疑藥物治療。主要可疑損傷藥物是免疫抑制劑，共11例(52.4%)，其中他克莫司10例，西羅莫司1例，均發(fā)生在術(shù)后3年以內(nèi)。其他藥物包括抗真菌藥2例(9.5%)，發(fā)生在移植術(shù)后3個月內(nèi)；抗結(jié)核藥2例(9.5%)，富馬酸喹硫平1例(4.8%)，甲苯磺酸索拉非尼或卡培他濱伏格列波糖1例(4.8%)和中草藥3例(14.3%)。

四、肝移植患者DILI預(yù)后

所有DILI患者均接受保肝、降酶等對癥治療。治療1～4周后，17例患者的肝功能明顯改善，2例改善不顯著，2例失訪。治療1周時， ALT (84.68±52.71)U/L，AST (55.32±37.54)U/L，GGT (276.95±252.52)U/L，ALP (231.89±152.11)U/L，TBil 40.03 μmol/L(17.00, 31.80)。ALT和AST較基線值明顯降低(P值分別為0.008和0.003)。治療4周后，ALT(56.00±34.84)U/L，AST (48.47±27.32)U/L，GGT (154.82±153.85)U/L，ALP (172.29±92.02)U/L，TBil 22.18 μmol/L(13.10, 25.55)。與基線相比，4周后ALT、AST和ALP均顯著降低(P值分別為0.001、0.001和0.028)。治療后2例血肌酐升高者已恢復(fù)正常，1例嗜酸性粒細胞升高患者得以緩解。

討 論

近年來，隨著新藥的研發(fā)，靶向藥物等廣泛使用，藥物引起的肝損傷比較常見。國內(nèi)外眾多研究者對其診斷、治療和預(yù)后進行研究，但仍然存在許多問題。如DILI診斷問題，由此產(chǎn)生了基于各種評分或網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的許多診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-9]；目前診斷標(biāo)準(zhǔn)中并未包括特殊疾病，如排斥反應(yīng)等。本研究中，許多病理可疑DILI患者最終被診斷為急性排斥反應(yīng)。因此，可能出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)和DILI合并存在或者誤診，尚需更多的數(shù)據(jù)和理論支持來診斷肝移植患者的DILI。miRNA122、miRNA192、谷氨酸脫氫酶等生物標(biāo)志可能為DILI帶來新的視角，但還難應(yīng)用于臨床[10-12]。還有細胞色素P450基因多態(tài)性、全基因組關(guān)聯(lián)和細胞和分子損傷機制通路等研究，盡力尋求潛在DILI的風(fēng)險[13-17]。

美國梅奧醫(yī)院對肝移植患者發(fā)生DILI的臨床、病理特征和預(yù)后進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)LTx患者DILI發(fā)生率較低(2%)，術(shù)后各個階段的致病因素明顯不同，其結(jié)果為肝移植技術(shù)發(fā)展和藥物使用提供重要數(shù)據(jù)[4]。Zhenglu等[18]對肝移植患者進行研究，確診131例DILI(12.48%)，抗真菌藥、抗生素和抗病毒藥為主要因素。

免疫抑制劑也是DILI的重要原因之一。本研究通過病理篩查和臨床鑒別分析，肝移植患者DILI發(fā)生率為3.77%，與梅奧醫(yī)院研究結(jié)果相似[4]。但也有與其不同之處，如輕度損傷多見，大多數(shù)DILI病例發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)。術(shù)后3個月內(nèi)，抗真菌藥和他克莫司是DILI的主要致病因素，抗真菌藥可能與圍手術(shù)期感染相關(guān)。他克莫司引起DILI患者中1/3發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)，且多伴較高FK506濃度，部分伴有腎損傷。究其原因，可能是由于他克莫司在術(shù)后第一年的目標(biāo)濃度較高、以及針對肝功能異常反復(fù)調(diào)整藥物劑量和其他導(dǎo)致濃度不穩(wěn)定的疾病相關(guān)。此外，術(shù)后第一年常合并應(yīng)用多種藥物，可能影響P450酶活性，從而影響他克莫司代謝。肝移植術(shù)后3年以上患者發(fā)生DILI主要與中草藥相關(guān)，這可能受日常生活習(xí)慣影響，仍需進一步健康教育。