石露 龔濤武 朱昭瓊△

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科;2.遵義醫(yī)科大學(xué)研究生院,貴州 遵義 563000)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是臨床上老年患者術(shù)后常見(jiàn)的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為患者的學(xué)習(xí)記憶能力下降、注意力不集中等認(rèn)知功能改變，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)人格改變和(或)社會(huì)行為能力下降。它可能出現(xiàn)在手術(shù)后數(shù)天或數(shù)周，并可能發(fā)展為一種永久性疾病，對(duì)患者的健康產(chǎn)生顯著影響。影響POCD發(fā)生的危險(xiǎn)因素很多，包括年齡、手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。循環(huán)炎癥標(biāo)志物的水平通常隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，老年患者常常存在較多的神經(jīng)血管疾病危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致老年患者在手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉等應(yīng)激反應(yīng)后POCD的發(fā)生率增加。POCD是一個(gè)多因素的過(guò)程，目前關(guān)于其發(fā)病機(jī)制存在著眾多學(xué)說(shuō)，越來(lái)越多的證據(jù)表明神經(jīng)炎癥反應(yīng)依然是引發(fā)老年患者POCD的主要因素[1-3]，理解其病理生理機(jī)制有助于積極預(yù)防和治療該并發(fā)癥。我們就神經(jīng)炎癥反應(yīng)在POCD中的作用、相關(guān)標(biāo)志物、預(yù)防及治療作一綜述。

1 神經(jīng)炎癥與POCD

1.1神經(jīng)炎癥反應(yīng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)接受全身各處的傳入信息，經(jīng)它整合加工后成為協(xié)調(diào)的運(yùn)動(dòng)性傳出，或者儲(chǔ)存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)成為學(xué)習(xí)、記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)。CNS是一個(gè)免疫特權(quán)部位，在沒(méi)有炎癥或損傷的情況下，循環(huán)免疫細(xì)胞通常無(wú)法進(jìn)入，具有特殊抗原呈遞能力的樹突狀細(xì)胞在正常情況下似乎不存在。存在于CNS中的小膠質(zhì)細(xì)胞、骨髓源性巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T細(xì)胞可以被激活以分泌更多的細(xì)胞因子，進(jìn)一步加重術(shù)后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。神經(jīng)炎癥是神經(jīng)退行性疾病的病因之一[4，5]，炎癥介質(zhì)可通過(guò)幾種途徑在CNS中發(fā)揮作用[6]：(1)細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)，可以通過(guò)相對(duì)可滲透的腦室周圍區(qū)域或通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)血腦屏障；(2)細(xì)胞因子可以與BBB內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中炎癥因子的分泌；(3)迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)在受到周圍免疫因子刺激時(shí)，可迅速激活中樞炎癥通路。小膠質(zhì)細(xì)胞是TLR4識(shí)別出的危險(xiǎn)信號(hào)或陌生信號(hào)的主要初始傳感器，它們分泌刺激性介質(zhì),可作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞，從而誘導(dǎo)第二反應(yīng)。

1.2炎癥反應(yīng)與POCD 在POCD的發(fā)生中，神經(jīng)炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞活化起著關(guān)鍵作用[7],炎癥是由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)介導(dǎo)的，也正是通過(guò)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)來(lái)調(diào)節(jié)炎癥的。神經(jīng)細(xì)胞分為小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞是數(shù)量上占優(yōu)勢(shì)的中樞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，但小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細(xì)胞，其譜系與周圍巨噬細(xì)胞相似。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞本身會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域重新產(chǎn)生一系列炎癥因子，如TNF-α、IL-1、IL-6和其他信號(hào)分子等[8]，這些過(guò)度釋放的促炎因子可能引起tau蛋白過(guò)度磷酸化，促使β淀粉樣蛋白聚集，小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活，神經(jīng)毒性物質(zhì)釋放，進(jìn)而改變神經(jīng)遞質(zhì)的正常傳遞及突觸可塑性，最終導(dǎo)致POCD，尤其是存在于海馬區(qū)中的IL-1和其他炎癥介質(zhì)水平過(guò)高導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶受損。老年人大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞增加的炎癥特征與突觸可塑性、神經(jīng)發(fā)生、情感和認(rèn)知缺陷的損害有關(guān)[9]。隨著年齡的增長(zhǎng)，小膠質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng)可能會(huì)加劇應(yīng)激源的作用，從而對(duì)CNS的神經(jīng)炎癥產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響而阻礙正常的認(rèn)知功能。

來(lái)自動(dòng)物模型的大量臨床前數(shù)據(jù)表明了手術(shù)后免疫系統(tǒng)激活與認(rèn)知能力下降之間的關(guān)系，手術(shù)導(dǎo)致海馬依賴性記憶障礙與血漿細(xì)胞因子增加、反應(yīng)性微膠質(zhì)增生、海馬IL-1β表達(dá)有關(guān)[10]。有研究[11]發(fā)現(xiàn)，脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)會(huì)引起小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)記蛋白IBA1表達(dá)量增加，且細(xì)胞形態(tài)也發(fā)生變化，提示小膠質(zhì)細(xì)胞明顯激活，神經(jīng)炎癥反應(yīng)擴(kuò)大，失控的炎癥最終導(dǎo)致了小鼠認(rèn)知功能降低。小膠質(zhì)細(xì)胞是外科創(chuàng)傷引起神經(jīng)炎癥和隨之產(chǎn)生的認(rèn)知功能障礙的關(guān)鍵組成部分,膠質(zhì)細(xì)胞的促炎性細(xì)胞因子依賴性激活引起海馬炎癥反應(yīng)[12]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)海馬依賴性認(rèn)知尤其容易受到手術(shù)損傷的影響，小手術(shù)后小鼠海馬內(nèi)白介素表達(dá)增加與認(rèn)知功能下降有關(guān)，IL-6通過(guò)激活NF-κB信號(hào),促進(jìn)了老年大鼠手術(shù)誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，最終導(dǎo)致POCD[13]。也有多項(xiàng)臨床研究報(bào)告了外周炎癥標(biāo)志物與POCD之間的相關(guān)性，在接受手術(shù)的患者中，周圍炎性細(xì)胞因子與神經(jīng)認(rèn)知功能下降有關(guān)，Hudetz等[14]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，術(shù)后外周血清IL-6和CRP濃度升高與冠狀動(dòng)脈手術(shù)后認(rèn)知功能短期和中期損害的發(fā)生有關(guān)。以上研究表明手術(shù)可以激活特定的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)，通過(guò)釋放炎癥介質(zhì)促發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。

2 抑制炎癥反應(yīng)與POCD

越來(lái)越多的研究證據(jù)表明POCD與手術(shù)誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥過(guò)程有關(guān)，高水平的神經(jīng)炎性細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-6和TNF-α在手術(shù)誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷中起著關(guān)鍵作用。通過(guò)阻斷這些免疫細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞因子之間的炎癥網(wǎng)絡(luò)，直接或通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)通路影響神經(jīng)功能，抑制中樞促炎細(xì)胞因子信號(hào)，能否恢復(fù)神經(jīng)元功能，逆轉(zhuǎn)由慢性神經(jīng)炎癥引起的認(rèn)知缺陷仍不明確。

Jiang等[3]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)TREM2通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能，增強(qiáng)突觸素的表達(dá)，在抑制手術(shù)誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，同時(shí)在手術(shù)應(yīng)激后認(rèn)知功能的下降得到明顯改善。Yang等[15]的實(shí)驗(yàn)研究表明，暴露于異氟醚可導(dǎo)致老年大鼠認(rèn)知能力下降和神經(jīng)炎癥，而抑制TNF-α顯著減弱了異氟醚誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，這可能是通過(guò)MAPK和NF-κB信號(hào)通路的介導(dǎo)發(fā)生的。IL-1是炎癥介質(zhì)中較為重要的一種，參與了腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的形成，對(duì)感染和損傷均有炎癥反應(yīng)，腦內(nèi)IL-1水平升高已被證明會(huì)損害海馬長(zhǎng)期電位,對(duì)小鼠海馬中IL-1β的敲除，顯著降低了小鼠的記憶障礙和脂多糖誘導(dǎo)的焦慮抑郁樣行為[16]。在Barrientos等[17]的實(shí)驗(yàn)中,通過(guò)大鼠剖腹手術(shù)時(shí)注射IL-1受體拮抗劑來(lái)檢測(cè)IL-1在老年大鼠術(shù)后認(rèn)知功能下降中的作用，發(fā)現(xiàn)老年大鼠在外周免疫受到干擾后，海馬中促炎細(xì)胞因子增加，導(dǎo)致突觸可塑性受損和海馬依賴性記憶缺陷，更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。Terrando等[18]實(shí)驗(yàn)研究表明TNF-α作用于IL-1β的上游，并啟動(dòng)導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，TNF-α抑制劑可以減弱這種炎癥反應(yīng)。

3 相關(guān)炎癥標(biāo)志物與POCD

POCD的主要生物標(biāo)志物包括炎癥相關(guān)分子、促炎信號(hào)和抗炎信號(hào)之間的失衡。已報(bào)道的相關(guān)研究中，常見(jiàn)的與POCD相關(guān)的炎性標(biāo)志物有TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、CRP、S100β、基質(zhì)金屬蛋白酶等[19，20]。S100是一種由神經(jīng)組織表達(dá)的蛋白質(zhì)，生理?xiàng)l件下，血清S100蛋白水平極低，當(dāng)血腦屏障通透性增加，以及神經(jīng)細(xì)胞受損在病理?xiàng)l件下時(shí)，會(huì)異常增加。He等人[21]分析了S100β蛋白對(duì)單瓣膜置換術(shù)患者POCD的影響，在術(shù)后第2天出現(xiàn)輕度意識(shí)障礙的患者，S100蛋白表達(dá)顯著增加，表明S100蛋白是早期POCD的敏感標(biāo)志物。Mate分析發(fā)現(xiàn)[22]，POCD確實(shí)與周圍炎癥標(biāo)志物的濃度相關(guān)，特別是IL-6和S100β。同樣，炎癥因子TNF-α與IL-1在POCD中也是十分重要的。劉海貝等人[23]對(duì)目前外周血循環(huán)中所發(fā)現(xiàn)的各類POCD生物學(xué)標(biāo)志物，如蛋白質(zhì)、多肽、脂類、甾體和核酸等及其可能涉及的機(jī)制進(jìn)行了綜述，目前預(yù)測(cè)POCD的外周血循環(huán)生物學(xué)標(biāo)志物種類繁多，但仍然缺乏敏感性及特異性高、臨床應(yīng)用方便的標(biāo)志物。miRNA相較于其他類型的生物學(xué)標(biāo)志物，有望成為預(yù)測(cè)POCD發(fā)生發(fā)展的理想生物標(biāo)志物。

4 POCD炎癥反應(yīng)相關(guān)防治

盡管POCD的病理生理機(jī)制尚不完全清楚，沒(méi)有公認(rèn)的有效干預(yù)措施以降低其發(fā)生率，但目前動(dòng)物或臨床的研究表明了中樞系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)可影響術(shù)后的認(rèn)知功能，一些炎性因子的受體拮抗劑和藥物等可改善術(shù)后出現(xiàn)的認(rèn)知功能下降。布洛芬和帕瑞昔布屬非甾體抗炎藥，研究報(bào)道[24]布洛芬可以改善老年小鼠的外周手術(shù)引起的認(rèn)知障礙；帕瑞昔布是一種環(huán)氧合酶-2(COX-2)特異性抑制劑，對(duì)術(shù)后7天內(nèi)治療早期POCD和術(shù)后2天內(nèi)降低IL-6和S100β濃度是有效的[25]。適度的體育鍛煉和參與社會(huì)活動(dòng)對(duì)改善健康老年人和存在輕度認(rèn)知障礙的老年人發(fā)生POCD具有積極作用，臨床上應(yīng)提前預(yù)防和加強(qiáng)圍術(shù)期管理，減少圍手術(shù)期POCD的相關(guān)危險(xiǎn)因素，降低POCD的發(fā)生率。

5 小 結(jié)

近年來(lái)，盡管麻醉及手術(shù)的安全性大大提高，但患者POCD的發(fā)生仍需引起廣泛重視。目前認(rèn)為，POCD是多種因素聯(lián)合作用所致的中樞神經(jīng)功能紊亂，而神經(jīng)炎癥在POCD發(fā)病機(jī)制中的研究成為熱點(diǎn),大量的動(dòng)物和臨床研究表明了神經(jīng)炎癥反應(yīng)可引起術(shù)后認(rèn)知功能下降，抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)可以改善這種不利影響，減少圍術(shù)期的神經(jīng)炎癥反應(yīng)并確定其特異性的生物學(xué)標(biāo)志物具有重要意義。臨床醫(yī)生不能低估和輕視認(rèn)知功能障礙對(duì)患者和社會(huì)造成的影響和負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步明確神經(jīng)炎癥在POCD發(fā)病中的相關(guān)機(jī)制，并探索新型治療以及個(gè)體化方案在POCD中的防治中至關(guān)重要。