黃 璜 李萌萌 （審校）

（1.解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心麻醉科，北京 100048；2.山西醫(yī)科大學(xué)麻醉系，山西 太原 030000）

圍術(shù)期管理除常規(guī)生命體征監(jiān)測外，還包括麻醉深度監(jiān)測，且其發(fā)展日新月異，但多是基于腦電信號的模擬化分析，反應(yīng)患者術(shù)中鎮(zhèn)靜程度。對術(shù)中傷害性刺激強度也就是患者術(shù)中疼痛的監(jiān)測仍在不斷探索中。臨床研究證實，手術(shù)傷害性刺激會引起瞳孔擴大［1］，而術(shù)中使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物可引起瞳孔縮?。?］。因此，瞳孔變化逐漸被用于衡量患者術(shù)中傷害性刺激的強度［3］。光線刺激引起瞳孔縮小具有無適應(yīng)性和不受意識控制的特點［4］，也被作為全身麻醉（全麻）下患者麻醉深度和認(rèn)知狀態(tài)評判的參考指標(biāo)［5］。本文對瞳孔變化的生理學(xué)基礎(chǔ)、病理學(xué)改變及圍術(shù)期監(jiān)測的臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 瞳孔變化的生理學(xué)基礎(chǔ)

瞳孔是位于虹膜中央稍偏鼻下側(cè)的圓形孔，正常大小為2～5 mm，調(diào)節(jié)之后極限為1.5～8.0 mm，兩眼瞳孔大小差異應(yīng)小于0.2 mm［6］。瞳孔由瞳孔括約肌和瞳孔開大肌控制。瞳孔括約肌在虹膜的游離緣呈環(huán)形排列，由中腦動眼神經(jīng)的副交感神經(jīng)纖維支配；瞳孔開大肌在虹膜周邊部呈放射狀排列，由頸上交感神經(jīng)節(jié)發(fā)出的節(jié)后神經(jīng)纖維支配［7］。瞳孔變化包括瞳孔擴張反射（pupillary reflex dilation,PRD）和瞳孔對光反射（pupillary light reflex，PLR），是在交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的雙重調(diào)節(jié)下，同時受周圍光線、視覺及藥物等因素的影響［8］。

1.1 瞳孔的神經(jīng)調(diào)節(jié) 當(dāng)交感神經(jīng)興奮時，瞳孔擴大；副交感神經(jīng)興奮時,瞳孔縮小。交感神經(jīng)傳出通路來自丘腦傳遞到下丘腦，再經(jīng)脊髓睫狀體中樞交換神經(jīng)元，之后經(jīng)過頸上交感神經(jīng)節(jié)支配瞳孔開大肌。副交感神經(jīng)纖維來自中腦動眼神經(jīng)副核，位于動眼神經(jīng)的背內(nèi)側(cè)，伴隨動眼神經(jīng)直至眶內(nèi)，經(jīng)睫狀神經(jīng)節(jié)交換神經(jīng)元，發(fā)出節(jié)后神經(jīng)纖維形成睫狀短神經(jīng)，支配瞳孔括約?。?-10］。瞳孔開大肌和瞳孔括約肌協(xié)同調(diào)節(jié)瞳孔大小，如過度緊張，交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致瞳孔擴大，而疲倦和困倦時，副交感神經(jīng)興奮，瞳孔縮小。

1.2 瞳孔對光反射 生理情況下，照射一側(cè)瞳孔可使患者照射側(cè)和對側(cè)瞳孔出現(xiàn)對稱性收縮現(xiàn)象，即瞳孔的直接對光反射和間接對光反射。當(dāng)光線照射眼睛時，感光細(xì)胞將信息處理后由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞傳入視束，經(jīng)四疊體上丘臂進(jìn)入中腦頂蓋前區(qū)，終止于頂蓋前核，在核內(nèi)交換神經(jīng)元，發(fā)出纖維，一部分繞過中腦導(dǎo)水管與同側(cè)動眼神經(jīng)副核相聯(lián)系，另一部分經(jīng)后聯(lián)合交叉到對側(cè)動眼神經(jīng)副核。之后由兩側(cè)的動眼神經(jīng)副核發(fā)出神經(jīng)纖維隨動眼神經(jīng)入眶，在睫狀神經(jīng)節(jié)交換神經(jīng)元發(fā)出的節(jié)后纖維隨睫狀短神經(jīng)入眼球至瞳孔括約?。?］。通過調(diào)節(jié)瞳孔大小，控制進(jìn)入眼睛的光亮度，使視網(wǎng)膜不會因強光受損，亦不會因光線不足影響視覺成像。

1.3 瞳孔近反射 瞳孔近反射是指注視近物時，雙側(cè)瞳孔反射性縮小，這樣可減少折光系統(tǒng)的球面像差和色像差，使視網(wǎng)膜成像更為清晰，這一現(xiàn)象又稱為瞳孔的調(diào)節(jié)反射。需要注意的是患者如果有光-近反射分離現(xiàn)象，即對光反射消失但近反射存在，則提示顱內(nèi)頂蓋前區(qū)病變，該體征具有重要的定位意義［10］。

1.4 其他影響因素 隨著年齡的增長，由于腦干藍(lán)斑細(xì)胞數(shù)目變化，瞳孔呈現(xiàn)先增大后縮小的變化規(guī)律，瞳孔的調(diào)節(jié)能力先增強后逐漸減弱［11-12］。新生兒瞳孔很小，青少年期瞳孔最大，對光反射靈敏；中年之后，瞳孔逐漸縮小，調(diào)節(jié)能力減弱。另外，虹膜色素含量越淡，瞳孔越大。視力也影響瞳孔大小，近視眼瞳孔較大，遠(yuǎn)視眼瞳孔較小。一般情況下，女性瞳孔較男性略大；閉眼熟睡時或者深呼吸時瞳孔縮?。?3］。

2 異常瞳孔變化及臨床意義

2.1 瞳孔縮小 單側(cè)瞳孔縮小提示眼交感神經(jīng)調(diào)節(jié)受到影響，如Horner綜合征［13］；雙側(cè)瞳孔縮小見于顱腦外傷橋腦被蓋部出血和腦疝早期。動眼神經(jīng)外傷、有機磷農(nóng)藥中毒或鎮(zhèn)靜安眠藥中毒均可出現(xiàn)雙側(cè)瞳孔縮小［14］。

2.2 瞳孔散大 動眼神經(jīng)內(nèi)臟運動纖維或瞳孔括約肌損傷可致患側(cè)瞳孔散大，直接和間接對光反射消失。動眼神經(jīng)的軀體運動纖維損傷致眼外肌癱瘓。視神經(jīng)損傷可出現(xiàn)患側(cè)瞳孔散大，以及直接對光反射消失而間接對光反射存在。顱腦血腫，顱內(nèi)壓增高以及顱內(nèi)動脈瘤壓迫動眼神經(jīng)均可能出現(xiàn)單側(cè)瞳孔散大。雙側(cè)瞳孔散大，光反應(yīng)消失,可能為腦疝晚期或瀕死狀態(tài)［13］。阿托品等藥物中毒也可導(dǎo)致瞳孔擴大。

2.3 瞳孔形態(tài)異常 虹膜先天發(fā)育異?；驙I養(yǎng)障礙會導(dǎo)致瞳孔不規(guī)則和偏位。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病也會引起瞳孔形態(tài)的變化，如邊緣不整、卵圓形、鋸齒狀等［12］。另外，瞳孔括約肌麻痹也出現(xiàn)瞳孔不圓的現(xiàn)象。

2.4 Adie瞳孔 也稱強直性瞳孔，常由于睫狀神經(jīng)節(jié)或節(jié)后病變，致患側(cè)瞳孔擴大且對光反射遲鈍，多發(fā)于中青年女性，常以視近物模糊或畏光為主訴；部分殘存的副交感纖維致瞳孔擴約肌節(jié)段性收縮，裂隙燈下可觀察到虹膜的蟲蠕樣運動［15］。由于節(jié)后神經(jīng)纖維中支配睫狀肌的比例較支配瞳孔括約肌的高，故出現(xiàn)瞳孔對光反射消失而近反射存在的現(xiàn)象，可伴四肢腱反射消失［10,15］。常見于脊髓后根神經(jīng)節(jié)受損、眼球外傷、小腦幕病變、青光眼、阿托品類藥物中毒等。

2.5 圍術(shù)期瞳孔不等大 該體征與嚴(yán)重的圍術(shù)期神經(jīng)系統(tǒng)病變相關(guān)，特別是腦血管意外［16］。但也應(yīng)將圍術(shù)期用藥對瞳孔的影響考慮進(jìn)去，如靜脈使用鹽酸戊乙奎醚，單側(cè)鼻腔使用腎上腺素或霧化吸入異丙托溴銨后出現(xiàn)的單側(cè)瞳孔散大，這是由于支配瞳孔的受體分布不均或?qū)λ幬锏拿舾行圆煌?。術(shù)中及蘇醒期面罩壓迫也可能導(dǎo)致單側(cè)動眼神經(jīng)麻痹，出現(xiàn)瞳孔不等大等情況［16-18］。

3 全麻中患者的瞳孔改變

生理情況下，瞳孔暴露在光線下會發(fā)生不規(guī)則的振動，起源于動眼神經(jīng)副核或Edinger-Westphal核震蕩活動［19］，這些核團對麻醉或鎮(zhèn)痛藥物敏感。丙泊酚和阿片類藥物的使用明顯抑制瞳孔的不穩(wěn)定性［20-21］，更便于瞳孔的測量。目前術(shù)中測量瞳孔大小及變化多用紅外瞳孔測量儀，該儀器通過紅外攝像頭、刺激光源及傳感器接受來自虹膜反射的紅外光，可精確計算基礎(chǔ)狀態(tài)下瞳孔直徑、傷害性刺激或光刺激后的瞳孔直徑，并記錄瞳孔出現(xiàn)變化的時間（瞳孔變化潛伏期）［6］。瞳孔直徑變化率是刺激前后瞳孔變化值與刺激前瞳孔直徑的百分比［4，11］，用于評估瞳孔收縮程度。該儀器使圍術(shù)期瞳孔變化的研究成為可能?；颊咴谌闋顟B(tài)下，瞳孔直徑約為1.5～2.5 mm［4］。切皮后，傷害性刺激激活腦干神經(jīng)元，抑制瞳孔收縮核，患者瞳孔擴張［22］，但術(shù)中阿片類藥物的應(yīng)用則通過抑制腦干抑制性神經(jīng)元的活動起到鎮(zhèn)痛作用，即抑制PRD［2-3，22-23］。因此，術(shù)中患者瞳孔變化可作為傷害性刺激與鎮(zhèn)痛效果平衡狀態(tài)的參考［3］。

3.1 藥物相關(guān)的瞳孔變化

3.1.1 阿片類藥物的影響 清醒患者應(yīng)用阿片類藥物，直接興奮動眼神經(jīng)副核而引起瞳孔收縮的效應(yīng)已被廣泛認(rèn)可［22，24］。有研究證實，清醒患者單次靜脈注射嗎啡0.1 mg/kg，4 min后瞳孔縮小約1 mm，且持續(xù)30 min以上［24］，但在全麻及蘇醒早期患者的研究中這一結(jié)果未得到證實。Aissou等［8］報道，全麻患者拔管10 min后每隔5 min靜脈注射嗎啡2 mg，直到其疼痛口述評分法（VRS）評分≤1分，患者瞳孔直徑與嗎啡應(yīng)用前無明顯變化。此刻按壓患者手術(shù)切口，疼痛可引起瞳孔擴大，再次給予嗎啡2 mg后，瞳孔縮小。麻醉誘導(dǎo)后患者術(shù)中應(yīng)用芬太尼，瞳孔無明顯變化，而傷害性刺激可能引起的PRD被抑制了49%［22］，該研究提示，芬太尼的應(yīng)用只抑制了傷害性刺激后的PRD。Larson等［22］認(rèn)為，全麻下，部分阿片類藥物對動眼神經(jīng)副核的興奮作用是間接的，傷害性刺激激活腦干抑制性神經(jīng)元導(dǎo)致的瞳孔收縮核抑制會被阿片類藥物減弱，即阿片類藥物解除了傷害性刺激對瞳孔收縮核的抑制作用。

3.1.2 丙泊酚的影響 使用丙泊酚全麻，患者瞳孔大小和腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)有一定的對應(yīng)關(guān)系，不同BIS下，患者瞳孔直徑與傷害性刺激后PRD均會受影響。Sabourdin等［3］發(fā)現(xiàn)，與BIS在55時相比較，BIS在25時的瞳孔直徑更小，且同等程度電刺激下的PRD更慢。

3.1.3 肌肉松弛劑的影響 瞳孔直徑的變化是平滑肌運動的結(jié)果，不受神經(jīng)肌肉阻滯劑的影響［3,25］。Gray等［26］研究證實，麻醉患者接受泮庫溴銨、維庫溴銨或生理鹽水處理，對強直刺激而致的瞳孔擴張和對光反射的影響無明顯差異。Larson等［1］也認(rèn)為新型神經(jīng)肌肉阻斷劑的毒蕈堿樣作用較弱，對瞳孔反射可能產(chǎn)生的影響不明顯。

3.1.4 圍術(shù)期其他藥物的影響 作用于腎上腺素能α1受體或膽堿能M受體的藥物會對瞳孔產(chǎn)生影響，如血管活性藥物可通過激動腎上腺素能α1受體,阿托品及山莨菪堿阻斷膽堿能M受體使患者瞳孔擴大［26］。

3.2 全麻患者術(shù)中瞳孔監(jiān)測的臨床研究

3.2.1 瞳孔變化與鎮(zhèn)靜 不同麻醉鎮(zhèn)靜深度下，患者的瞳孔大小有差異，鎮(zhèn)靜較深的患者瞳孔直徑更小，且對傷害性刺激所引起的PRD較慢［3］。

3.2.2 瞳孔變化與傷害性刺激 術(shù)中PRD是對傷害性刺激反應(yīng)較為可靠的指標(biāo)［3,27-28］。相比傷害性刺激引起的血壓升高和心率加快，PRD的反應(yīng)速度比循環(huán)變化更早，幅度更大。Larson等［1］發(fā)現(xiàn)，異氟醚或丙泊酚全麻中，患者受到傷害性刺激后PRD潛伏期約為300 ms，而血壓和心率在10 s內(nèi)無明顯改變?；颊邔τ谔弁创碳さ姆磻?yīng)，瞳孔變化幅度較大，超過基礎(chǔ)值200%，而血壓和心率的變化率僅為基礎(chǔ)值的20%。患者清醒狀態(tài)下PRD是一種交感神經(jīng)反射［9］，而在全麻中則不同［29］。全麻下，傷害性刺激激活腦干抑制性神經(jīng)元，對瞳孔收縮核產(chǎn)生抑制作用，從而被動出現(xiàn)PRD［22］。阿片類藥物通過抑制腦干神經(jīng)元，抑制傷害性刺激后的PRD［2-3，22-23］。因此，術(shù)中患者PRD的變化可衡量傷害性刺激的強度［3］。丙泊酚的使用及手術(shù)室光線強弱雖然會影響瞳孔變化，但全麻術(shù)中患者BIS維持在40～60，瞳孔變化存在一個理論臨界值［3］。阿片類藥物部分抑制傷害性刺激后的瞳孔擴張，若超過臨界值，提示患者該BIS水平下，疼痛刺激及麻醉鎮(zhèn)痛間的平衡發(fā)生改變，術(shù)中瞳孔變化與疼痛或鎮(zhèn)痛間的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。

4 全麻術(shù)后患者瞳孔變化的臨床研究

4.1 預(yù)測術(shù)后譫妄 譫妄是全麻患者術(shù)后的常見并發(fā)癥，多發(fā)生于術(shù)后數(shù)小時至數(shù)日內(nèi)，表現(xiàn)為意識水平下降、注意力障礙及思維紊亂［30］。尤其對于高齡患者而言，術(shù)后譫妄是增加遠(yuǎn)期病死率和術(shù)后長期認(rèn)知功能障礙的重要原因［31］。準(zhǔn)確預(yù)判患者術(shù)后譫妄風(fēng)險，早期預(yù)防、早期干預(yù)，進(jìn)行定向認(rèn)知等訓(xùn)練意義重大，譫妄低風(fēng)險患者可減少恢復(fù)室停留時間和不必要的醫(yī)療費用。PLR的相關(guān)指標(biāo)在預(yù)測患者術(shù)后譫妄時具有較高的準(zhǔn)確性。Yang等［5］對到達(dá)術(shù)后恢復(fù)室15 min的患者進(jìn)行PLR測試，發(fā)現(xiàn)，PLR引起瞳孔收縮幅度越大或瞳孔恢復(fù)速度越快的患者，術(shù)后譫妄風(fēng)險越低，瞳孔收縮幅度大于基礎(chǔ)值18.5%的患者，無一例發(fā)生術(shù)后譫妄。

4.2 全麻后疼痛評估 一直以來疼痛評估多依賴于臨床量表及患者主訴，缺乏精確測量的指標(biāo)。全麻后患者因麻醉藥物殘留和術(shù)后不適，其疼痛感受的評估多依賴患者循環(huán)狀態(tài)等臨床體征和醫(yī)生的經(jīng)驗，尚無可衡量的指標(biāo)［3，32］。研究表明，手術(shù)過程中傷害性刺激與抗傷害藥物的平衡，可能與患者蘇醒時瞳孔變化相關(guān)。瞳孔直徑越大、變化越明顯，越提示術(shù)中鎮(zhèn)痛水平較弱，患者發(fā)生術(shù)后疼痛的可能性就越大。但是蘇醒后的穩(wěn)定期，自發(fā)性疼痛強度與瞳孔直徑大小無明顯相關(guān)性，只有當(dāng)疼痛加劇時，疼痛強度才與瞳孔直徑最大值及變化幅度有顯著相關(guān)性［8，33］。由于每個人對阿片類藥物的敏感度不同，患者蘇醒時的瞳孔變化也可反映術(shù)中阿片類藥物對瞳孔擴張的抑制程度，即衡量阿片類藥物的效應(yīng)［34］。術(shù)后非疼痛因素也可引起瞳孔擴大，如精神緊張、焦慮甚至自發(fā)覺醒，然而這種情況下瞳孔變化范圍比傷害性刺激導(dǎo)致的PRD要小得多［33］。

5 圍術(shù)期瞳孔變化的相關(guān)研究

圍術(shù)期觀察患者的瞳孔變化對于椎管內(nèi)麻醉也有一定的應(yīng)用價值。種皓等［35］和王懿春等［36］發(fā)現(xiàn)，使用5 μg舒芬太尼混合0.4%的羅哌卡因?qū)颊哌M(jìn)行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉時，瞳孔的變化與麻醉阻滯平面相關(guān)。若患者瞳孔未縮小，麻醉阻滯平面在T8以下；反之，阻滯平面將達(dá)到T4～T6，之后瞳孔直徑恢復(fù)到基礎(chǔ)值時阻滯平面會消退到T9以下。Larson等［37］認(rèn)為，在硬膜外聯(lián)合全麻過程中，強直電刺激后的PRD對預(yù)測患者的感覺平面具有較高的準(zhǔn)確性。患者基礎(chǔ)瞳孔直徑約為2 mm，在較低節(jié)段給予強直電刺激，患者瞳孔直徑并未出現(xiàn)變化，隨著電刺激平面的上升，直到一個位置瞳孔直徑突然增加，增加幅度超過100%，最低也增加70%，這個位置就是預(yù)測的感覺平面位置。之后他們用針刺判斷患者蘇醒時真正的感覺平面，發(fā)現(xiàn)兩者具有較高相關(guān)度。

綜上所述，在圍術(shù)期患者生命體征監(jiān)測中，瞳孔變化為術(shù)中疼痛及鎮(zhèn)痛水平的監(jiān)測提供了可能。瞳孔反射對疼痛刺激的反應(yīng)潛伏期較短，并不依賴于患者感受和情緒的影響；但因受到麻醉藥物、麻醉深度及個體差異的影響，未來是否能夠成為監(jiān)測術(shù)中疼痛水平的指標(biāo)有待進(jìn)一步研究。