周燃，成佳路，龍凱花

穿心蓮內(nèi)酯新型給藥系統(tǒng)的研究進展

周燃，成佳路，龍凱花

（西安培華學院，陜西 西安 710125）

目標：以穿心蓮內(nèi)酯為研討對象，為制備新型給藥系統(tǒng)的進一步探索與開發(fā)提供重要參考依據(jù)。措施: 經(jīng)查閱近幾年有關穿心蓮內(nèi)酯的研究文獻，對它新載體新劑型的研究進度做進一步的概述、對比及總結。結果與討論：通過把穿心蓮內(nèi)酯和新型給藥系統(tǒng)進行聯(lián)合，為中藥有效成分穿心蓮內(nèi)酯的推行和運用提供了一個有利的平臺，有利于穿心蓮內(nèi)酯新劑型的研究及其應用進程的成果提高?？偨Y了穿心蓮內(nèi)酯在藥物制劑現(xiàn)代研究中的應用，并瞻望了發(fā)展前景。

穿心蓮內(nèi)酯；臨床應用；新型給藥系統(tǒng)

穿心蓮內(nèi)酯（Andrographolide，AG）是從天然雙子葉植物穿心蓮中所提取出的主要成分，有著抗腫瘤、抗感染和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)等作用，特別突出的是抗病毒、抗細菌、抗真菌、抗原蟲等活性[1]，對日漸提高的機會性感染起到了顯著的防護、控制作用，AG屬于二萜類內(nèi)酯化合物，與水不具有相似相溶性且不能發(fā)生反應，一般只能采用口服給藥的方式進行服藥。為了進一步提高AG的生物利用率，近幾年研究關于AG新載體，新劑型的文獻層出不窮，主要以固體分散體、固體脂質(zhì)納米粒、自微乳制備等為主要研究方向，研究新載體對于AG的生物利用率提升效果的影響，總結了穿心蓮內(nèi)酯在藥物制劑現(xiàn)代研究中的應用，對穿心蓮內(nèi)酯新劑型的研究和運用進程有著相當重要參考作用。

1 固體脂質(zhì)納米粒

王震[2]等采取冷卻-勻質(zhì)法制備異穿心蓮內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒（ATC-Ⅱ-SLN），探索ATC-Ⅱ-SLN在大鼠體內(nèi)的藥動學行為和在小鼠組織中的散布情況。實驗采用對比法利用ATC-Ⅱ-SLN（60 mg/kg）和原藥ATC-ⅡCMC-Na混懸液（60 mg/kg）分別灌胃進行對比實驗，后測定不同時間點實驗動物血漿和各組織中的ATC-Ⅱ濃度，采納DAS2.0計算藥物動力學做參考，以總體靶向效率（TE）、相對靶向效率（RTE）、靶向指數(shù)（TI）來評價劑型改變后藥物在動物體內(nèi)分布的靶向性特征及變化。結果與ＡＴＣ-Ⅱ相比，ATC-Ⅱ-SLN的主要藥動學參數(shù)Cmax、AUC、MRT、CL都有著非常明顯的差別（P＜0.01），使相對生物利用度較之前提高了3.8倍，肝臟和脾臟中的AUC分別是ATC-Ⅱ的361%和175%，由此看出這種方法在實驗的基礎上提高了藥物的生物利用度，且顯著靶向于肝組織，增強了藥物的治療效果。這為進一步探索ATC-Ⅱ-SLN改善藥物靶向治療效果提供了重要的實驗依據(jù)。

盛歡歡[3]等的主要考察對象為穿心蓮總內(nèi)酯提取物（TLA）為模型藥物，將TLA中的穿心蓮內(nèi)酯（AND）、新穿心蓮內(nèi)酯（NEO）、14-去氧穿心蓮內(nèi)酯（DEO）和脫水穿心蓮內(nèi)酯（DEH），使用HPLC測定的方法分別建立包封率和載藥量，利用星點設計-效應面法對穿心蓮總內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒（TLA-SLN）的處方工藝做進一步的改良；把形態(tài)、粒徑、Zeta電位和pH值等作為審核標準來審核TLA-SLN，并對TLA-SLN及其凍干粉采用差示掃描量熱分析法做質(zhì)量評估，利用透析袋法對TLA溶液、TLA混懸液、TLA-SLN混懸液及其凍干粉進行體外釋放度的研究并評測。經(jīng)對降血脂藥效學試驗后的結果進行分析、對比、總結后可知，通過口服TLA-SLN可以使得小鼠血清中CHO、LDL和TG的濃度（P<0.05）發(fā)生明顯下降。通過將TLA優(yōu)化為TLA-SLN之后對比可得，TLA-SLN相較于TLA具有溶解度、穩(wěn)定性上升的優(yōu)勢。為了能提升TLA中內(nèi)酯類成分的口服生物利用度和降脂活性，該實驗團隊所使用的方式是將其溶解度進行提升；釋放并且將穿心蓮內(nèi)酯類成分在腸道（特別是十二指腸）的轉(zhuǎn)化時間減少，讓其在腸道的轉(zhuǎn)運方式一定程度上做出改變。綜上可得出TLA-SLN是一種新型口服給藥系統(tǒng)并且具備一定的研究潛質(zhì)，為AG的新載體提供了更有價值的研究方向。

張生杰[4]等的研究中載體原料為山崳酸甘汕酯,評價指標為包封性能、粒徑大小程度、Zeta電位的程度，評估對制備的影響要素（乳化劑濃度、藥質(zhì)量比、勻質(zhì)壓力的程度）。將其釋放機制代入Riger- Peppas方程是可行的，當（即擴散指數(shù)）等于0.461時，且該數(shù)值在0.43~0.85之間，由此可以看出ATC-Ⅱ-SLN釋藥在一定程度上和non-Fick's擴散機制是相吻合的,即表明藥物的釋放與脂質(zhì)骨架溶蝕之間有著可以相互作用，并沒有拮抗作用的影響。隨后用3p97分析測定結果，又發(fā)現(xiàn)ATC-Ⅱ-SLN在體內(nèi)的藥物動力學過程與二室模型有著很大的關聯(lián)程度,從實驗結果中看藥物在生物體內(nèi)的半衰期得以延長。隨后通過對ATC-Ⅱ-SLN和ATC-Ⅱ藥物參與影響下對實體腫瘤的抑瘤性能的考查、研究、分析得出，結論為ATC-Ⅱ-SLN的抑瘤性比ATC-Ⅱ的抑瘤性高出1.42倍, 效果更加貼近與陽性藥。綜合這些結論可知以“山崳酸甘汕酯” Compritol 888ATO）為載體原料的ATC-Ⅱ-SLN, 其采取的制備方式操作方便、可行性高、重現(xiàn)性好；不僅促進了藥物的溶解, 而且使藥物的生物利用率得以提升, 除此之外藥物的靶向效果在肝部得到顯現(xiàn), 藥物在體內(nèi)的抗腫瘤效果有了提升，此研究具備良好的應用和發(fā)展前景。

2 微球

任淼青[5]等以穿心蓮內(nèi)酯為例，將海藻酸鹽運用與微球基質(zhì)的合成,殼層聚合單體采用N-異丙基丙烯酰胺, 為了制備出核-殼結構明顯的、藥物負載性與控釋性相對穩(wěn)固的載藥微球，其研究團隊顛覆性的將靜電液滴偶聯(lián)單體聚合工藝應用與此項研究。以Ca2+和Ba2+作為凝膠劑制出Ca-Alg/pNIPAM核殼微球和Ba-Alg/pNIPAM核殼微球；還對微球的基本性能做了分析，運用的技術有光學顯微鏡、掃描電子顯微鏡、熱失重分析儀、紅外光譜儀等;通過溶脹實驗和藥物釋放實驗對微球的pH及溫度敏感響應性能進行探究; 以L929小鼠成纖維細胞為例,用MTT試驗對微球載體的生物相容性評估。又采用掩味實驗及壓縮試驗表明,殼層pNIPAM分子鏈的引入不僅能提升微球的掩味性能, 還加強了微球的機械性能。控制NIPAM濃度能夠調(diào)節(jié)微球殼層中pNIPAM鏈的長度和數(shù)量, 從而對微球機械強度產(chǎn)生顯著影響。核殼型Ba-Alg/pNIPAM微球的制備及性能表征以Ba2+作為交聯(lián)劑制備了Ba-Alg/pNIPAM核殼型微球。載藥微球的藥物釋放性能及生物相容性評價微球在去離子水中的溶脹行為表明殼層結構中的pNIPAM賦予了核殼微球溫度敏感響應特性。綜上所述得出制備的核殼型微球載體無明顯細胞毒性,可用于藥物控釋體系。

李春蘭[6]等為優(yōu)化穿心蓮內(nèi)酯微球的制備工藝，所采用的方法為乳化交聯(lián)法,其中所采用的評價指標是載藥量和包封率,然后使用正交設計法選出穿心蓮內(nèi)酯微球最杰出的制備工藝,并對其進行效果檢驗；將含藥微球的特性進行分析。從結果可以看出所得到的微球外形較好；明膠濃度為20%(g/mL)成為了此種制備工藝的制作優(yōu)勢, 23.23%的包封率、2 000 r/min的攪拌速度、40 ℃的乳化溫度、3.88%的平均載藥量等指標充分說明了這種工藝具有較為優(yōu)異的重現(xiàn)性。從上述信息可以得出這種穿心蓮內(nèi)酯微球的制備過程的可行性高, 對代化的穿心蓮內(nèi)酯劑型有著重要的指導意義。

張夢晨[7]等則另辟蹊徑，所制備凝膠微球采用具有天然高分子特性的海藻酸鈉(SA)作為骨架材料,選取丙烯酰胺(Am)聚合交聯(lián)生成的聚丙烯酰胺(PAAm)進行填充, 其藥物模型分子依然采用穿心蓮內(nèi)酯,將靜電液滴法制出凝膠微球的方法作為基礎,另外采取兩種不同的方法丙烯酰胺單體分子摻入其中,制得互穿網(wǎng)絡結構的核殼型和基質(zhì)型兩種不同形態(tài)的凝膠微球。通過評測微球的各項實驗實驗指標，所表現(xiàn)出的是基質(zhì)型Ca-Alg/PAAm微球能更好地降低穿心蓮內(nèi)酯的苦極性。通過進行細胞毒性實驗，得到了兩種生物相容性較好的凝膠微球;通過進行Am殘留量的檢驗均未發(fā)現(xiàn)Am單體的殘留。則綜上所述，兩種實驗結合表明該種方式制備出的實驗品生物相容性良好, 且適于其他口服制劑的承載。

3 自乳化

李園園[8]等通過篩選制備自乳化制劑系統(tǒng)的三大要素，得出確定最佳處方組成比例，進行自乳化配方的改良。所得的穿心蓮內(nèi)酯最優(yōu)越自乳化給藥系統(tǒng)由中以鏈甘油三酸酯和無水乙醇結合膏狀大豆卵磷脂共同構成, 實驗所獲得的穿心蓮內(nèi)酯自乳化制劑制作程序簡便, 質(zhì)量較為穩(wěn)定, 在一定程度上可以將藥物的溶解度有所提高。

陳柳欽[9]等采用三種方法來確定穿心蓮內(nèi)酯自乳化制劑的輔料種類及其輔料，并最終評測出最佳處方，這三種方法包括有溶解度試驗及其三個指標（平衡時間、效果、乳劑粒徑大?。﹣碓u價該實驗結果，最后通過正交試驗和三元相圖來確定出最適合的輔料及配方。并對此類試劑進行一定比例的稀釋，對所得稀釋的乳液進行檢測，檢測內(nèi)容為乳液的外觀、粒徑、Zeta電位和該制劑自身的穩(wěn)定程度。隨后發(fā)現(xiàn)當脫水穿心蓮內(nèi)酯自乳化為（聚山梨酯-80）∶（中鏈甘油三酯）∶（甘油）=5∶2∶3, 粒徑為0.023 7 μm, Zeta電位為-0.014 47 V時效果是最好的。在這種狀態(tài)下，穿心蓮內(nèi)酯自乳化速度有所提升，在室溫穩(wěn)定的情況下放置3個月所呈現(xiàn)的狀態(tài)仍然是較好的。該實驗在制備操作中簡便，自乳化速度的提升使得時間縮短，粒徑與之前相比小，而且所得到的自乳化制劑清澈明亮，自身穩(wěn)定性好。

朱雙燕[10]等以提高生物利用度作為目標，經(jīng)過改良優(yōu)化，將傳統(tǒng)自乳化系統(tǒng)以顆粒狀的形式表達。因需選擇兩種難溶性高的藥物，則選取穿琥寧和硝苯地平作為模型, 將濁度標準液的澄明度等級進行設定后, 分兩步測定出這些藥物的分子粒徑, 而后以繪制圖表比對的方式來通過三種粒徑表征方法的規(guī)律。將得到輔料和藥物以不同的配方制成乳液，分別測定其乳滴粒徑, 其后利用紫外可見分光光度法測定其吸光度并觀察、比較。將油酸乙酯∶吐溫-80∶甘油=13∶25∶13, 測得Zeta電位為-0.015 18 V， 乳滴粒徑為0.039 5 μm, 自乳化時間為0.675 5 min的實驗結果作為穿心蓮內(nèi)酯自微乳化最佳處方。在優(yōu)選處方的基礎上, 對不同載體所形成顆粒成型率、重分散性進行對比分析, 隨之對載體本身、載體用量、載藥量進行了考察，并將比例達到最優(yōu)化，從而可以得出穿心蓮內(nèi)酯自乳化顆粒徑的最佳處方。這種方法制出穿心蓮內(nèi)酯自乳化制劑更容易成型、藥物也更容易溶出。

4 其他新型給藥載體

任淼青[11]等針對穿心蓮內(nèi)酯口服給藥存在的藥物苦、口感不佳的問題提出了改革方案，用海藻酸鈉(Na-Alg)和N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM)為基礎材料，再制出核-殼型AND/Ca-Alg/pNIPAM微球結構，所選的工藝技術為靜電液滴偶聯(lián)單體聚合工藝。并對微球的結構和性能進行了評估，掃描電鏡的電微觀測、對物質(zhì)分子進行紅外光譜分析、溶脹實驗和體外釋藥實驗等。實驗結果表明，新型的殼核微球有以下幾點優(yōu)勢：清晰的殼-核結構、平衡溶脹率在一定溫度下（32~36 ℃）有了明顯降低（降低可達14.6%）、在模擬胃液（2 h）和模擬腸液（6~8 h）中藥物累計釋放平衡。這種核-殼結構使實驗制備出的新型微球有了更為高效的負載藥物能力，并且極大程度上遮蓋了藥物自身所帶有的苦味,更可以得出微球溫度/pH這兩種響應特性,在一定程度上藥物腸靶向釋放得以實現(xiàn)。

徐麗女[12]等制備載穿心蓮內(nèi)酯膠原緩釋支架采用了物理共混結合真空冷凍干燥的方法, 為評估載藥支架的形貌、開孔率及藥物釋放情況團隊采用環(huán)境掃描電子顯微鏡、真密度儀和紫外可見分光光度計來輔助實驗，并對比基于常規(guī)培養(yǎng)液條件下培養(yǎng)與白細胞介素1β(IL-1β)模擬的炎癥環(huán)境下培養(yǎng)的實驗結果和Alamar Blue實驗、FDA染色結果獲得信息, 信息表明，當質(zhì)量分數(shù)是0.44%時，載穿心蓮內(nèi)酯膠原緩釋支架對IL-1β模擬的炎癥環(huán)境狀態(tài)下的軟骨細胞內(nèi)不利于維持表型的基因(如: MMP-1)的轉(zhuǎn)錄有抑制作用, 但對于維持表型的基因(如: Aggrecan、TIMP-1)的轉(zhuǎn)錄有促進作用, 這樣可以讓軟骨細胞更好的保持它原有的張力，即便是處于炎癥環(huán)境狀態(tài)下，對之后的關節(jié)炎軟骨損傷也起到了恢復作用

5 結束語

近年來，科研工作者通過制備固體脂質(zhì)納米粒、載藥微球、研制自乳化釋藥系統(tǒng)、優(yōu)化核-殼型AND/Ca-Alg/pNIPAM微球結構、改良膠原緩釋支架等新載體新型給藥系統(tǒng)，對改善當下穿心蓮內(nèi)酯的天然理化因素有重要意義。研究通過改善提高AG的生物利用度，改善AG給藥時味苦，增加AG的藥物溶出度，使用Na-Alg和通過NIPAM技術制備出的核-殼型AND/Ca-Alg/pNIPAM微球結構，在掩藥物苦味的同時實現(xiàn)了藥物對腸的靶向釋放，為穿心蓮內(nèi)酯的新給藥方式、給藥途徑、新的藥物劑型提供了重要理論指導。

［1］嚴園園,施高翔,邵菁,汪天明,汪長中. 穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物抗感染研究近10年進展[J]. 中國中藥雜志,2013,22:3819-3824.

［2］王震,李潔,張生杰,張瑜,韓光. 異穿心蓮內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒藥動學、組織分布及靶向性研究[J]. 中藥材,2019,09:2118-2122.

［3］盛歡歡. 穿心蓮總內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒的研究[D].新疆醫(yī)科大學,2012.

［4］張生杰. 穿心蓮內(nèi)酯衍生物ATC-Ⅱ固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)研究[D].河南大學,2012.

［5］任淼青. 負載穿心蓮內(nèi)酯的海藻酸鹽/pNIPAM核殼型微球載體的構建及性能評價[D].西北大學,2019.

［6］李春蘭,楊小云,孫昌霞. 穿心蓮內(nèi)酯微球制備工藝的優(yōu)化[J]. 中國醫(yī)藥科學,2018,15:44-46+54.

［7］張夢晨. 負載穿心蓮內(nèi)酯的核殼型及基質(zhì)型海藻酸鹽/聚丙烯酰胺微球的制備與表征[D].西北大學,2018.

［8］李園園,華素. 穿心蓮內(nèi)酯自乳化制劑工藝研究[J]. 價值工程, 2016, 36: 122-123.

［9］陳柳欽,崔名全,尹蓉莉,朱雙燕,張立,李開. 脫水穿心蓮內(nèi)酯自乳化制劑的制備及質(zhì)量評價[J]. 中國實驗方劑學雜志,2013,11:28-31.

［10］朱雙燕. 穿心蓮內(nèi)酯固體自乳化顆粒劑的研究[D].成都中醫(yī)藥大學,2013.

［11］任淼青, 許寧俠, 黃賽朋, 溫惠云, 賈朝, 薛偉明. 載穿心蓮內(nèi)酯核-殼型Ca-Alg/pNIPAM微球的制備及性能[J]. 化學工程, 2019, 11: 1-6+33.

［12］徐麗女,劉海蓉,戴瑤,李永生,陳微. 載穿心蓮內(nèi)酯膠原緩釋支架促進體外炎癥環(huán)境下軟骨細胞表型維持的研究[J]. 生物醫(yī)學工程學雜志, 2018, 06: 905-913.

Research Progress in New Drug Delivery Systems for Andrographolide

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（Xi'an Peihua University, Shaanxi Xi'an 710125, China）

Taking andrographolide as the research object, its drug delivery system was studied in order to provide important reference for further exploration and development of a new drug delivery system. After reviewing the research literatures of andrographolide in recent years, the research progress of its new carrier and new dosage form was furthercompared and summarized. The combination of andrographolide and the new drug delivery system provides a favorable platform for the promotion and application of andrographolide as effective ingredient of traditional Chinese medicine, which is conducive to the improvement of the research and application of andrographolide.The application of andrographolide in the modern research of pharmaceutical preparation was summarized, the development prospect of andrographolide was prospected.

Andrographolide; Clinical application; New drug delivery system

2019年校級大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目（PHDC2019060）。

2020-02-12

周燃（1998-），女，河南漯河人，研究方向為中藥新型給藥系統(tǒng)及新劑型的研究。

龍凱花（1989-）女，講師，碩士研究生，研究方向為中藥新型給藥系統(tǒng)及新劑型的研究。

R285.5

A

1004-0935（2020）05-0549-04