王 娟，黃小英，黃炳臣，吳雪銘，蘇群英，林 潔，黃永秩，梁家東，龍喜帶

惡性腫瘤是人類死亡常見的原因之一，目前尚未找到有效的方法來解決這一世界難題。文獻(xiàn)報(bào)道人類基因90%以上存在著選擇性剪接現(xiàn)象，且多種惡性腫瘤的發(fā)生涉及選擇性剪接的異常[1-2]。多嘧啶結(jié)合蛋白3(polypyrimidine tract-binding protein 3, PTBP3)是選擇性剪接調(diào)控蛋白hnRNP家族剪接因子PTBP1的同源蛋白，是一種RNA結(jié)合蛋白。目前，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)PTBP3與多種惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，然而目前的研究成果還不能揭示其全部功能，且其在惡性腫瘤中的具體機(jī)制仍不清楚。該文針對PTBP3在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展作簡要綜述，旨在為腫瘤治療提供新的選擇。

1 PTBP3的結(jié)構(gòu)特征及功能

PTBP3是選擇性剪接調(diào)控蛋白hnRNP家族中的成員，是一種RNA結(jié)合蛋白，定位于9號染色體，具有4個(gè)RNA結(jié)合區(qū)域，相對分子質(zhì)量為5.6×104，最初被稱為分化調(diào)節(jié)因子ROD1[3-5]。目前，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)PTBP3存在于肺、胰腺、前列腺、胃、乳腺等細(xì)胞中。Yamamoto等[6]在大鼠造血細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)PTBP3過表達(dá)能阻滯佛波醇酯和丁酸鈉對K562白血病細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用，但不影響其增殖。Brazo等[7]發(fā)現(xiàn)PTBP3在無義介導(dǎo)的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay, NMD)中同樣具有重要作用，其作用與上游編碼突變體UPF1、UPF2類似。有學(xué)者[8-9]認(rèn)為PTBP3與PTBP1在細(xì)胞核中有調(diào)節(jié)mRNA選擇性剪接的作用，然而在細(xì)胞質(zhì)中PTBP3對mRNA的穩(wěn)定及翻譯比PTBP1更為重要。Marnef等[10]發(fā)現(xiàn)PTBP3與線粒體中的tRNA(Thr)具有相互作用。Liang等[11]發(fā)現(xiàn)PTBP3通過調(diào)節(jié)PTBP1來影響B(tài)CL-x的表達(dá)。Fasanaro等[12]發(fā)現(xiàn)PTBP3表達(dá)增強(qiáng)時(shí)可誘導(dǎo)HEK293細(xì)胞的死亡。迄今為止，有關(guān)PTBP3的研究相對較少，其生物學(xué)作用未能受到學(xué)者的足夠重視。

2 PTBP3與惡性腫瘤的關(guān)系

2.1 PTBP3與乳腺癌乳腺癌是女性最為常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著女性的生命健康[13]。Hou等[14]發(fā)現(xiàn)PTBP3在乳腺癌組織中高表達(dá)，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、TNM分期和患者的5年總體生存率顯著相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PTBP3通過介導(dǎo)ZEB1促進(jìn)乳腺癌上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)，并促進(jìn)乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.2 PTBP3與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤Zhang等[15]發(fā)現(xiàn)與正常腦組織相比，PTBP3在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma, GBM)中表達(dá)下調(diào)。當(dāng)抑制miR-210表達(dá)的同時(shí)敲低PTBP3發(fā)現(xiàn)使用miR-210抑制劑干預(yù)后GBM細(xì)胞增殖減少、凋亡增加。因此，學(xué)者認(rèn)為miR-210促進(jìn)GBM細(xì)胞增殖、抑制凋亡的作用是通過降低靶基因PTBP3的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。該研究結(jié)果表明PTBP3為miR-210的一個(gè)靶標(biāo)，參與GBM的進(jìn)展，可為GBM的治療提供新的潛在治療靶標(biāo)。

2.3 PTBP3與胃癌胃癌是常見的惡性腫瘤之一，占全球癌癥死亡的第2位[16]。Chen等[17]采用免疫組化法分析PTBP3在正常胃組織和胃癌組織中的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTBP3在胃癌組織中高表達(dá)，PTBP3可促進(jìn)人胃癌MKN45細(xì)胞增殖并抑制其分化。Liang等[18]發(fā)現(xiàn)PTBP3在胃癌組織和癌細(xì)胞株中的表達(dá)一致，即PTBP3 mRNA表達(dá)上調(diào)。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PTBP3能通過HDAC6、Akt、TYMS途徑調(diào)節(jié)多藥耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)，降低胃癌細(xì)胞對化療藥物5-FU的敏感性。陳彬等[19]發(fā)現(xiàn)PTBP3促進(jìn)移植瘤生長的作用與其上調(diào)MKN45細(xì)胞中BCL-2、Stat3的表達(dá)有關(guān)。他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)以健脾為主的中藥復(fù)方WCA抑制人胃癌細(xì)胞生長的機(jī)制與下調(diào)PTBP3 mRNA的表達(dá)有關(guān)。楊立彥[20]對胃癌組織和癌細(xì)胞株中PTBP3的表達(dá)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PTBP3表達(dá)與腫瘤TNM分期、組織學(xué)分化程度相關(guān)。敲減PTBP3表達(dá)可使其同源蛋白PTB表達(dá)上調(diào)，從而影響B(tài)CL-2L1基因pre-mRNA的選擇性剪接，促進(jìn)了該基因促凋亡剪接異構(gòu)體BCL-xS的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡的發(fā)生；抑制PTBP3的表達(dá)可上調(diào)組蛋白去乙酰化酶6(histonedeacetylase 6, HDAC6)的表達(dá)，從而抑制Akt蛋白的磷酸化；敲減PTBP3時(shí)TYMS的表達(dá)下降、胃癌細(xì)胞周期阻滯于S期。因此，PTBP3可以作為胃癌治療的新靶點(diǎn)，靶向抑制PTBP3可提高胃癌患者的生存率。

2.4 PTBP3與肺癌Ooi等[21]發(fā)現(xiàn)肺鱗狀細(xì)胞癌組織中PTBP3表達(dá)明顯高于癌旁組織及正常肺組織，提示該基因參與肺鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生。Tano等[22]發(fā)現(xiàn)沉默PTBP3能明顯抑制肺癌細(xì)胞的遷移能力。因此他們認(rèn)為PTBP3是一種與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力相關(guān)的基因，而MALAT-1正是通過調(diào)控與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)相關(guān)基因的表達(dá)來促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移。因此，PTBP3可作為肺癌治療的一個(gè)新選擇。

2.5 PTBP3與肝癌Yang等[23]通過RNA免疫沉淀(RIP)、FISH和qRT-PCR多種方法證實(shí)了PTBP3促進(jìn)肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)細(xì)胞增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移，且NEAT1-1、NEAT1-2和miR-612的表達(dá)情況由PTBP3的表達(dá)來決定。研究表明PTBP3與NEAT1呈正相關(guān)、與miR-612呈負(fù)相關(guān)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)PTBP3通過調(diào)節(jié)HCC中的剪接變體(NEAT1_1、NEAT1_2和miR-612)的平衡來促進(jìn)HCC細(xì)胞惡性生長和轉(zhuǎn)移。由此可知靶向抑制PTBP3可提高HCC患者的生存率，其可作為HCC臨床治療的新靶點(diǎn)。

2.6 PTBP3與胰腺癌Ma等[24]發(fā)現(xiàn)PTBP3在胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)中表達(dá)上調(diào)。此外，實(shí)驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)PTBP3通過ATG12上調(diào)促進(jìn)PDAC的惡性增長和低氧誘導(dǎo)的化學(xué)耐藥性。因此，PTBP3為胰腺癌患者耐藥性的標(biāo)志物。

2.7 PTBP3與結(jié)直腸癌Hou等[25]發(fā)現(xiàn)PTBP3在結(jié)直腸癌中表達(dá)升高，PTBP3高表達(dá)則與患者5年總體生存率和無病生存率差相關(guān)，且促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。研究發(fā)現(xiàn)PTBP3通過直接結(jié)合5′UTR HIF-1α mRNA和激活HIF-1α的翻譯來增強(qiáng)HIF-1α蛋白表達(dá)。上述研究結(jié)果提示PTBP3可能為結(jié)直腸癌的一種新型致癌基因，可作為結(jié)直腸癌患者復(fù)發(fā)及預(yù)后的一種預(yù)測性生物標(biāo)志物。

2.8 PTBP3與前列腺癌Kubiak等[26]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PTBP3在前列腺癌細(xì)胞系中的表達(dá)明顯升高。他們發(fā)現(xiàn)了位于上游63 kb和下游48 kb的兩個(gè)元件能特異地與PTBP3啟動(dòng)子相連；首次揭示了-63 kb和+48 kb位點(diǎn)與PTBP3啟動(dòng)子之間的長距離染色質(zhì)相互作用調(diào)節(jié)該基因在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，雖然PTBP3在肺癌、肝癌、胰腺癌等惡性腫瘤中起到促癌作用，但在GBM中起到抑癌作用，可見PTBP3在不同腫瘤中表達(dá)水平不同，猜測這可能與選擇性剪接的組織及環(huán)境依賴性密切相關(guān)，相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究[27]。目前，隨著癌癥患病率的升高及預(yù)后的不理想，對PTBP3的研究應(yīng)擴(kuò)大到HDAC6、Akt、TYMS等信號通路，從而來調(diào)節(jié)多藥耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，延長患者的生存時(shí)間。因此，PTBP3將是一個(gè)具有潛在應(yīng)用價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物，為未來靶點(diǎn)治療提供新思路。