陳天艷 趙英仁

我國從1992年開始實施新生兒乙型病毒性肝炎(簡稱乙肝)疫苗免疫規(guī)劃,使5歲以下人群乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原(HBsAg)流行率由1992年9.67%降至2014年0.32%。我國在預(yù)防免疫策略上的成績毋庸置疑，但離WHO提出的從根本上消除乙肝作為公共衛(wèi)生威脅的目標(biāo)仍有差距，每年通過母嬰傳播的新發(fā)乙肝感染病例是瓶頸所在。越來越多臨床研究表明，高病毒載量母親妊娠期抗病毒治療聯(lián)合新生兒聯(lián)合免疫方案可使母嬰傳播發(fā)生率幾乎為零，但在實踐中仍存在很多問題，亟需一部指導(dǎo)臨床實踐的高質(zhì)量指南。2019年中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和GRADE中國中心按照WHO指南制訂流程制定的《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》(簡稱本指南)發(fā)布后引起強烈反響和討論。本文從臨床實踐中存在的問題、指南制訂的特點、推薦意見形成過程、指南發(fā)布后的爭鳴及今后的實踐方向逐一進(jìn)行探討。

一、乙肝母嬰傳播阻斷的成就與面臨的挑戰(zhàn)

我國是慢性HBV感染者數(shù)量最多、疾病負(fù)擔(dān)最重的國家。我國于1992年開始實施新生兒乙肝疫苗免疫規(guī)劃，2014年血清學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，5歲以下兒童HBsAg攜帶率已降至0.32%[1]，2015年進(jìn)一步實施艾滋病、梅毒和乙肝的三病消除母嬰阻斷項目，加強母親HBsAg陽性新生兒在出生后的聯(lián)合免疫。通過實施新生兒免疫接種，我國自1992年以來至少有效減少了兒童HBsAg攜帶者近1 900萬人[2]，表明通過新生兒免疫預(yù)防策略，乙肝預(yù)防取得舉世矚目的成績。但仍有部分新生兒出現(xiàn)免疫預(yù)防失敗。

我國母嬰傳播率一直不明確，在本指南制訂初期，證據(jù)組進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和分析，納入118篇系統(tǒng)評價，分析結(jié)果顯示在乙肝疫苗廣泛接種前我國HBV母嬰傳播率約50%，在HBeAg陽性妊娠婦女中高達(dá)72%～91%。新生兒接受聯(lián)合免疫后，母嬰傳播率降至6%，但在HBeAg陽性高病毒載量妊娠婦女中仍高達(dá)11%；母親分娩前病毒載量和母嬰傳播率呈正相關(guān)。一項納入4個HBV高流行區(qū)橫斷面血清學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，15～49歲育齡期女性中HBsAg陽性率高達(dá)11.82%，HBV DNA>105IU/ml者占54.8%[3]，提示我國生育高峰期女性仍處于HBV高攜帶及高病毒復(fù)制狀態(tài)。阻斷高危人群母嬰傳播率是防治工作的難點和熱點。

隨著具有妊娠安全性的藥物上市，帶來了安全降低妊娠期女性HBV DNA水平的可行性。多項臨床研究結(jié)果顯示，對高病毒載量妊娠中晚期女性短期使用核苷類藥物可以降低甚至完全阻斷HBV的母嬰傳播[4-5]。全球主要慢性乙型肝炎管理指南從2012年開始陸續(xù)更新對乙肝母嬰阻斷的推薦意見，建議對于高病毒載量妊娠女性在妊娠中晚期應(yīng)進(jìn)行抗病毒干預(yù)，進(jìn)一步阻斷母嬰傳播。但抗病毒治療的閾值、阻斷藥物選擇、起始和停藥時間等問題在不同指南中推薦意見不一、所占篇幅有限、推薦意見不全面。涉及到產(chǎn)科相關(guān)問題時，如剖宮產(chǎn)、母乳喂養(yǎng)等多從感染科角度切入，較少兼顧產(chǎn)科意見及患者意愿。國內(nèi)HBV感染妊娠女性管理流程及共識雖然指導(dǎo)了初期的臨床實踐，但缺乏指南方法學(xué)家的參與，沒有形成系統(tǒng)評價證據(jù)支撐的推薦意見。臨床亟需一部基于現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)、以系統(tǒng)評價為證據(jù)體、對臨床中關(guān)鍵而又模糊不清及爭議較大的問題給出現(xiàn)階段最佳推薦意見的乙肝病毒母嬰阻斷的專項指南指導(dǎo)臨床實踐。

二、指南形成的過程及其特點

臨床實踐指南是一線醫(yī)生臨床決策的基礎(chǔ)依據(jù)，更是提高臨床工作質(zhì)量的工具。2018年Shekelle[6]強調(diào)指南必須有系統(tǒng)綜述的支持,必須把證據(jù)質(zhì)量和推薦力度區(qū)分對待并嚴(yán)格控制利益沖突。王辰院士指出國內(nèi)指南和專家共識數(shù)量雖逐年增多，但存在對現(xiàn)有臨床研究梳理不夠充分、引用的Cochrane數(shù)據(jù)庫綜述較少、很少標(biāo)明利益沖突等方面的問題[7]。我國缺乏針對基層醫(yī)療的指南，而國際指南沒有針對中國的人群與國情，與中國相關(guān)的因素可能被忽略。呼吁提高我國指南的質(zhì)量以更好地指導(dǎo)中國醫(yī)療。

本指南由中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會發(fā)起和制訂,GRADE中國中心提供方法學(xué)與證據(jù)支持。從啟動、計劃書撰寫、注冊、臨床問題遴選及確定、證據(jù)檢索、評價、分級、推薦意見撰寫及Delphi法專家共識到定稿發(fā)布共耗時21個月。本指南遵循國際循證指南制訂方法和步驟(在指南推薦意見后有指南形成的詳細(xì)說明)，是一部符合國際規(guī)范制作和報告的指南。指南制訂過程包括以下幾個特點:

1.更加注重臨床實際問題的解決：指南工作組進(jìn)行了兩輪問卷調(diào)研和一輪專家會議遴選臨床問題。首輪采取開放式問卷調(diào)研,由來自全國21個省、市、自治區(qū)的32位相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜姨岢隽?3個臨床問題。第2輪進(jìn)行重要性調(diào)研，來自全國26個省、市、自治區(qū)共98家醫(yī)療機構(gòu)的230名臨床醫(yī)師參與，根據(jù)平均分排序選出最為關(guān)注的17個臨床問題，再經(jīng)專家研討會討論,最終納入本指南擬回答的16個臨床問題,涵蓋背景、診斷、圍產(chǎn)期管理、妊娠期阻斷及新生兒免疫5個方面，均為一線臨床醫(yī)師需要緊迫解決的問題。

2.更廣泛的多學(xué)科參與及合作共識：指南參與人員來自全國不同地區(qū)和專業(yè)。臨床問題形成階段以一線感染科、肝病科和產(chǎn)科相關(guān)人員為主；證據(jù)檢索評價由臨床和循證醫(yī)學(xué)專家共同完成，并由全國感染肝病、婦產(chǎn)學(xué)專家討論修改，形成推薦意見并達(dá)成共識。指南工作組成員均提前填寫利益聲明表，采用規(guī)范和透明的流程，成為制訂高質(zhì)量循證指南的保障。

3.全面的文獻(xiàn)檢索及嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)評價體系：指南證據(jù)組回顧全球含有乙肝母嬰傳播阻斷內(nèi)容的29部相關(guān)指南或共識，發(fā)現(xiàn)存在使用系統(tǒng)評價為證據(jù)體較少、采用單一研究較多，一些關(guān)鍵推薦意見缺少或模糊等問題。證據(jù)組人員系統(tǒng)檢索MEDLINE、Embase、the Cochrane Library、Epistemonikos和主要中文數(shù)據(jù)庫,對經(jīng)檢索篩選到的112部相關(guān)系統(tǒng)評價和Meta分析評價后發(fā)現(xiàn)僅1篇為最新、高質(zhì)量系統(tǒng)評價，可直接引用，其余15個臨床問題需要制作新的系統(tǒng)評價方法。通過篩選近10萬篇文獻(xiàn)，最終納入43 351篇，新制作了11篇系統(tǒng)評價，回答了14個臨床問題。1個臨床問題經(jīng)系統(tǒng)檢索后發(fā)現(xiàn)原始研究有限，因此按良好實踐聲明給出推薦意見。整個證據(jù)體形成過程透明且規(guī)范。

4.基于GRADE分級的推薦意見：基于證據(jù)評價小組提供的證據(jù)匯總表,同時考慮中國患者的偏好、價值觀、干預(yù)成本及利弊平衡后，制訂組反復(fù)討論擬定了36條推薦意見，共識專家組經(jīng)匿名Delphi法，對34條推薦意見達(dá)到共識，提出71條反饋建議,新增1條、刪除1條、修改3條推薦意見。經(jīng)過廣泛征求專家意見，最終就16個多學(xué)科關(guān)注的臨床問題形成13條推薦意見。本指南中的證據(jù)質(zhì)量和推薦意見分級采用評估、制訂及評價(GRADE)分級系統(tǒng)。證據(jù)質(zhì)量分為A、B、C、D共4個級別,推薦意見分為強推薦(1)和弱推薦(2)兩個級別。明確顯示干預(yù)措施利大于弊或弊大于利為強推薦；利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)時為弱推薦。弱推薦對臨床醫(yī)生而言，需認(rèn)識到不同的治療選擇在不同患者身上都有其合理性，醫(yī)生要幫助患者作出符合本人價值觀和選擇意愿的決定，體現(xiàn)個體化的決策。

三、推薦意見中的關(guān)鍵問題和爭議問題

本指南闡明了多個臨床上關(guān)注的核心問題，給出了更多的循證證據(jù)，包括以下4點：

1.明確乙肝母嬰傳播阻斷的標(biāo)準(zhǔn)：既往HBV母嬰傳播率因檢測標(biāo)本、檢測時間和診斷標(biāo)準(zhǔn)的不一致而存在明顯差異，一些系統(tǒng)評價結(jié)論存在偏差。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示,嬰兒出生24 h內(nèi)靜脈血或臍帶血HBsAg和(或)HBV DNA陽性率顯著高于6月齡、7月齡或12月齡嬰兒靜脈血檢測結(jié)果[8]，表明出生時HBsAg和(或)HBV DNA陽性并不能說明發(fā)生了母嬰傳播,可能是母血污染導(dǎo)致的假陽性結(jié)果,或生產(chǎn)時胎盤剝離造成新生兒體內(nèi)短暫的病毒血癥。本指南首次對母嬰傳播診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行具有循證證據(jù)的規(guī)范，使后期研究更具一致性。

2.母親病毒載量與母嬰傳播率的關(guān)系和推薦意見：15篇研究的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，聯(lián)合免疫時母親分娩前病毒載量和母嬰傳播率呈正相關(guān)。HBV DNA<1×104IU/ml、1×104～1×105IU/ml、1×105～1×106IU/ml、1×106～1×107IU/ml、1×107～1×108IU/ml及≥1×108IU/ml時,母嬰傳播率分別為0、0.88%、1.15%、4.81%、10.04%和18.80%[9]。基于系統(tǒng)評價獲得的數(shù)據(jù)，結(jié)合其他指南,推薦HBV DNA>2×105IU/ml的妊娠女性口服抗病毒藥物以阻斷母嬰傳播。因納入部分觀察性研究，證據(jù)等級為B，干預(yù)措施的利明顯大于弊，故為強推薦。但當(dāng)1×104IU/ml≤HBV DNA≤2×105IU/ml時,仍存在約1%的母嬰傳播風(fēng)險。本指南建議對有HBV感染家族史、一胎感染史者,可與患者充分溝通,權(quán)衡利弊后決定是否口服抗病毒藥物進(jìn)行干預(yù)。這是一個低證據(jù)的弱推薦,也是在充分考慮患者意愿基礎(chǔ)上給予的推薦,以更大限度地降低母嬰傳播風(fēng)險。當(dāng)然，還需要今后更多的數(shù)據(jù)支持。

3.干擾素治療期間意外妊娠安全性的爭議：干擾素治療期間意外妊娠后終止妊娠處理意見引起專家的激烈討論。感染科專家基于干擾素有致畸作用建議終止妊娠，而產(chǎn)科專家則認(rèn)為證據(jù)不充分，提出了反對意見。雙方爭論迫使證據(jù)小組重新檢索文獻(xiàn)，將檢索范圍擴大到其他疾病妊娠期干擾素治療的研究及指南中。動物研究結(jié)果顯示，恒河猴妊娠期接受高于推薦治療劑量90～180倍的干擾素時，流產(chǎn)率雖然顯著增加，但未觀察到致畸作用。拜耳保健全球藥物警戒線數(shù)據(jù)庫(Bayer Health Care’s global pharmacovigilance database)1 045例干擾素暴露妊娠女性統(tǒng)計數(shù)據(jù)結(jié)果顯示,其妊娠期不良事件并未明顯增多[10-11]。一些病例報告結(jié)果顯示，其他疾病妊娠女性干擾素暴露后未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。故本指南充分評估干擾素毒理學(xué)、臨床病例報告和產(chǎn)科專家意見，建議向妊娠女性及其家屬充分告知相關(guān)風(fēng)險，由其決定是否繼續(xù)妊娠，繼續(xù)妊娠者應(yīng)及時更換為富馬酸替諾福韋酯(TDF)進(jìn)行治療，給出推薦等級為2C，證據(jù)級別較低，弱推薦。

4.關(guān)于剖宮產(chǎn)降低母嬰傳播的爭議：指南應(yīng)兼顧不同學(xué)科意見作出適合臨床的推薦意見。證據(jù)小組在檢索既往多篇有關(guān)剖宮產(chǎn)與母嬰傳播關(guān)系的系統(tǒng)評價文獻(xiàn)時發(fā)現(xiàn)研究標(biāo)準(zhǔn)混亂，將臍血、出生時靜脈血HBsAg陽性納入分析。證據(jù)小組以標(biāo)準(zhǔn)診斷篩選文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示分娩前HBV DNA≥2×105IU/ml時，母親剖宮產(chǎn)可降低HBV母嬰傳播風(fēng)險[12]。為了更好兼顧產(chǎn)科意見，我們將研究結(jié)果與全國7位在母嬰防治中頗有建樹的產(chǎn)科專家進(jìn)行溝通，他們認(rèn)為剖宮產(chǎn)不僅涉及乙肝母嬰傳播，還帶來母嬰后續(xù)諸多的問題；如果加強妊娠期間監(jiān)測和有效抗病毒干預(yù),分娩方式可不影響HBV母嬰傳播。最終推薦意見強調(diào)對妊娠期未進(jìn)行抗病毒阻斷、分娩時HBV DNA≥2×105IU/ml且存在胎兒窘迫、巨大兒及過期妊娠等情況時,妊娠女性有可能從剖宮產(chǎn)中獲益(2C)。這仍然是一個低證據(jù)等級的弱推薦，從另一方面提示了妊娠期高危人群干預(yù)的重要性。

四、指南引發(fā)的爭鳴及今后研究方向

學(xué)術(shù)爭鳴是學(xué)術(shù)研究的推動力。本指南發(fā)布引起了業(yè)內(nèi)專家廣泛討論和一些爭議，爭論的焦點和分歧大部分源于目前高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)的缺乏。我們在文獻(xiàn)質(zhì)量評估過程中發(fā)現(xiàn)，此領(lǐng)域臨床研究存在以下5點問題：(1)前瞻性隨機對照臨床研究有限，觀察性回顧性研究居多；(2)單一中心研究居多,缺乏全國多中心的大樣本研究，真實世界臨床研究數(shù)據(jù)更少；(3)研究設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，納入標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一；(4)一些臨床醫(yī)生和患者極為關(guān)心的關(guān)鍵問題沒有研究數(shù)據(jù)支持；(5)缺乏學(xué)科之間的合作。臨床研究整體質(zhì)量有待提高。

一部指南的制訂工作量大，難免有疏漏之處，本指南發(fā)布后不少專家仔細(xì)閱讀，指出了撰寫中錯誤之處。我們隨后發(fā)布了勘誤，在《中華臨床感染病雜志》再刊時糾正了首次發(fā)布本指南的編寫表達(dá)錯誤[13]。本指南在充分檢索文獻(xiàn)、制作系統(tǒng)評價基礎(chǔ)上，注重亞太及中國地區(qū)研究，遵循國際指南制訂方法和步驟，形成13條推薦意見，為母嬰阻斷防治措施規(guī)范實施提供決策性依據(jù)，也是對乙肝母嬰傳播阻斷領(lǐng)域進(jìn)行全面梳理，為后續(xù)研究提供了方向。相信隨著我國原始研究質(zhì)量和數(shù)量的提高及指南制訂方法學(xué)的普及，未來更新版指南會進(jìn)一步完善，更好地指導(dǎo)臨床實踐。