程穎穎，賴國鋼，金力，劉勝兵

離子通道電信號與細(xì)胞膜上的離子泵產(chǎn)生的離子濃度梯度相關(guān)。陽離子-氯離子協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CCCs)屬于溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族12(SLC12)成員，在控制神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)外的離子環(huán)境中有重要作用[1-3]。K-Cl協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(KCC)屬于CCCs家族，其亞型包括KCC1～KCC4，主要調(diào)節(jié)K+和Cl-的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，在細(xì)胞容積和離子穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。KCC2由位于染色體20q13.12上的SLC12A5編碼，有兩種主要的蛋白編碼剪接異構(gòu)體，即KCC2a和KCC2b[4]。KCC2由溶質(zhì)載體12家族(SLC12A5)的第五個成員編碼，能產(chǎn)生神經(jīng)元內(nèi)超極化的Cl-梯度，主要表達(dá)于神經(jīng)元，包括皮質(zhì)細(xì)胞和多種抑制性神經(jīng)元間亞類(小腦顆粒細(xì)胞、丘腦中繼細(xì)胞以及聽覺腦干、嗅球和脊髓中的神經(jīng)元)。在人體組織方面，KCC2蛋白出生時就已高度表達(dá)；在小鼠中，KCC2b的表達(dá)在發(fā)育過程中表達(dá)增加明顯，是成年小鼠大腦中最豐富的亞型。黑質(zhì)多巴胺能細(xì)胞和丘腦網(wǎng)狀核內(nèi)大部分神經(jīng)元缺乏KCC2，KCC2a的表達(dá)在整個生命過程中上調(diào)較少。KCC2是維持神經(jīng)元Cl-穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素，其功能障礙和失調(diào)是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素，但KCC2在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展和嚴(yán)重程度方面的作用和功能尚不完全清楚。隨著近年來測序和特定基因靶向技術(shù)的發(fā)展，KCC2被發(fā)現(xiàn)與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括脊髓損傷(SCI)痙攣、癲癇和精神分裂癥等。在這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中，KCC2是有效的治療靶點(diǎn)候選，明確調(diào)控KCC2表達(dá)的機(jī)制具有重要意義。本文就KCC2在SCI痙攣和癲癇發(fā)生及治療中的相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 KCC2與脊髓損傷痙攣

肢體痙攣是SCI后由運(yùn)動神經(jīng)元改變引起的反射亢進(jìn)現(xiàn)象，是一種以反射亢進(jìn)和肌肉僵硬為特征的運(yùn)動障礙，目前臨床治療效果不理想。SCI痙攣與電壓門控鈉通道的鈣依賴性蛋白水解、運(yùn)動神經(jīng)元持續(xù)的鈉電流(I NaP)的上調(diào)存在密切關(guān)系，鈉通道和KCC2的蛋白水解裂解是SCI后痙攣發(fā)生的上游機(jī)制[5]。SCI影響下行傳導(dǎo)通路，SCI下方脊髓回路通過下調(diào)KCC2表達(dá)、改變運(yùn)動神經(jīng)元膜離子通道和增加I NaP來進(jìn)行適應(yīng)性應(yīng)對。這些應(yīng)對可導(dǎo)致運(yùn)動神經(jīng)元興奮性提高，從而引發(fā)痙攣。SCI導(dǎo)致脊髓反射性亢奮和突觸抑制減少，常與痙攣相關(guān)。GABAA受體介導(dǎo)的抑制依賴于細(xì)胞內(nèi)低水平Cl-濃度的維持[6]，而細(xì)胞內(nèi)低水平Cl-濃度在成人中依賴于神經(jīng)元特異性KCC2，其可將胞內(nèi)的 Cl-有效運(yùn)輸?shù)桨?。通過誘導(dǎo)KCC2表達(dá)改變相關(guān)神經(jīng)元興奮性，可以減輕SCI后痙攣。從高通量篩選中識別出的選擇性KCC2激動劑——CLP290可促進(jìn)輸入信號從大腦向腰椎的下行傳輸，在交錯脊髓損傷和抑制性神經(jīng)元間，將脊髓損傷引起的脊髓回路功能障礙轉(zhuǎn)化為一種功能狀態(tài)，促進(jìn)腦源性指令向腰椎的傳遞。而氯氮平-N-氧化物(CNO)激活特定藥物激活受體(DREADD)和通過選擇性表達(dá)KCC2也可達(dá)到相類似的治療效果，KCC2激動劑可能是促進(jìn)脊髓損傷后功能恢復(fù)的方法[7]。研究顯示，基因治療結(jié)合運(yùn)動可以有效恢復(fù)大鼠KCC2表達(dá)，改變脊髓中間神經(jīng)元和運(yùn)動神經(jīng)元的興奮性，減輕脊髓損傷后肌肉痙攣。研究采用編碼人類神經(jīng)營養(yǎng)因子3腺相關(guān)病毒(AAV-NT3)對脊髓T9受到嚴(yán)重挫傷的大鼠模型進(jìn)行基因治療，并在受傷4周后進(jìn)行2周的運(yùn)動訓(xùn)練，AAV-NT3基因治療、運(yùn)動和聯(lián)合治療均能降低脊髓損傷后6周游泳測試中痙攣的頻率，并增加H反射的速度依賴性抑制。聯(lián)合治療組大鼠KCC2表達(dá)的恢復(fù)明顯優(yōu)于運(yùn)動組，在保護(hù)運(yùn)動神經(jīng)元、重建脊髓神經(jīng)元方面明顯優(yōu)于單純的AAV-NT3基因治療組，表明AAV-NT3基因治療與運(yùn)動結(jié)合可以通過改變脊髓間神經(jīng)元和運(yùn)動神經(jīng)元的興奮性，減輕脊髓損傷后肌肉痙攣[8]。該研究提示可通過基于個體化藥物的聯(lián)合運(yùn)動療法來提高KCC2表達(dá)，減少脊髓損傷后的痙攣。神經(jīng)元KCC2的表達(dá)降低，可促進(jìn)SCI大鼠痙攣的發(fā)生。雖然運(yùn)動可以降低脊髓過度興奮性，增加脊髓損傷后腰椎運(yùn)動神經(jīng)元KCC2的表達(dá)，但二者之間的因果關(guān)系尚不明確?；顒酉嚓P(guān)的過程包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)的增加。BDNF不僅是KCC2的調(diào)節(jié)因子，也是脊髓興奮性的有效調(diào)節(jié)因子。酪氨酸激酶受體B(TrkB)屬于酪氨酸激酶受體家族，其配體為BDNF。BDNF與TrkB結(jié)合，TrkB通過二聚體化及胞內(nèi)激酶區(qū)特異性酪氨酸殘基磷酸化而激活。研究發(fā)現(xiàn)，SCI大鼠在4周的日?？祻?fù)過程中接受KCC2阻斷劑VU0240551或BDNF清除劑TrkB-IgG，受傷后4周H反射的頻率依賴性抑制，表明KCC2活性依賴的增加在功能上有助于H反射的恢復(fù)，并在很大程度上依賴于BDNF活性[9]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療后，rTMS可能通過BDNF發(fā)揮間接作用。研究顯示，高頻rTMS可以增加BDNF，增強(qiáng)BDNF-TrkB信號通路[10]。BDNF可以增加運(yùn)動神經(jīng)元的興奮性，BDNF-TrkB途徑的激活降低KCC2表達(dá)，降低神經(jīng)元傳遞氯離子的能力，從而抑制GABA能的傳遞。對正常大鼠脊髓使用外源性BDNF能降低KCC2蛋白水平，導(dǎo)致類似SCI后KCC2蛋白表達(dá)變化[11]。BDNF在正常情況下可以降低KCC2蛋白的表達(dá)，但在神經(jīng)損傷時BDNF可提高KCC2蛋白的表達(dá)，神經(jīng)損傷逆轉(zhuǎn)了BDNF對受損神經(jīng)元的作用[12]。高頻rTMS對脊髓損傷后KCC2蛋白表達(dá)有影響。有研究建立SD大鼠SCI模型發(fā)現(xiàn)，10 Hz rTMS可以緩解SCI大鼠的痙攣，這可能與KCC2蛋白上調(diào)有關(guān)。提示脊髓損傷早期高頻rTMS治療可能取得更滿意的療效[13]。誘導(dǎo)KCC2表達(dá)結(jié)合運(yùn)動或其他相關(guān)因子間接提高KCC2表達(dá)，對SCI痙攣的緩解或更有效果。

KCC2能維持成熟神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抑制所需的低氯水平，其功能障礙導(dǎo)致的Cl-輸出損傷涉及到許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括SCI后的癲癇發(fā)作、神經(jīng)性疼痛或痙攣。這使得KCC2成為在病理?xiàng)l件下恢復(fù)Cl-穩(wěn)態(tài)和抑制的理想藥物靶點(diǎn)。常規(guī)抗精神病藥物吩噻嗪衍生物是KCC2活動的增強(qiáng)劑。其中，丙氯拉嗪使新生大鼠運(yùn)動神經(jīng)元Cl-平衡電位超極化，恢復(fù)SCI后的相互抑制。傳統(tǒng)的抗精神病藥物吩噻嗪可緩解慢性成年SCI大鼠的痙攣，其療效相當(dāng)于抗痙攣藥巴氯芬，并能抑制SCI誘導(dǎo)的損傷下方運(yùn)動神經(jīng)元中KCC2的下調(diào)。SCI后痙攣和神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包括KCC2功能障礙)是丙氯拉嗪的一種新的治療適應(yīng)癥[14]。由于細(xì)胞內(nèi)Cl-濃度較低，GABAA和甘氨酸受體激活抑制神經(jīng)元，而KCC2可維持細(xì)胞內(nèi)氯離子濃度。由于KCC2維持著較低的細(xì)胞內(nèi)Cl-濃度，因此當(dāng)GABAA受體被激活時，Cl-在神經(jīng)元內(nèi)流動，具有超極化(抑制)作用。SCI可下調(diào)KCC2，逆轉(zhuǎn)Cl-的流動。在這些條件下，與GABAA受體的結(jié)合可產(chǎn)生去極化(興奮性)效應(yīng)，促進(jìn)疼痛敏感化的發(fā)展。SCI后，給予GABAA拮抗劑可以阻止辣椒素誘導(dǎo)的疼痛敏感化發(fā)展，GABA的釋放起著重要的作用。這種興奮作用與5-HT能纖維有關(guān)，5-HT能纖維通過背外側(cè)索神經(jīng)(DLF)下行，通過5HT-1a受體影響脊髓功能。阻斷5-HT-1A受體或損傷DLF可以模擬SCI的作用[15]。KCC2在SCI后的下調(diào)，分別抑制運(yùn)動神經(jīng)元和背角間神經(jīng)元，引起痙攣和神經(jīng)性疼痛。4-溴-3,6-二甲氧芐環(huán)丁烯酮-1-?；?TCB-2)對5-HT2A受體的特異性激活可上調(diào)KCC2功能，恢復(fù)運(yùn)動神經(jīng)元抑制，降低SCI誘導(dǎo)的痙攣[16]。Cl-逆轉(zhuǎn)電位在大鼠脊髓神經(jīng)元中的變化以前曾與神經(jīng)損傷和炎癥模型中的持續(xù)性疼痛相關(guān)。這些變化與KCC2表達(dá)的減少以及神經(jīng)元興奮性的增加有關(guān)，即在三叉神經(jīng)眶下神經(jīng)慢性收縮損傷引起神經(jīng)性疼痛(CCI-ION)的小鼠中也會發(fā)生類似的變化。在CCI-ION小鼠模型中，氯離子失調(diào)可能在導(dǎo)致慢性疼痛維持的中樞機(jī)制中沒有顯著作用[17]。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠脊髓損傷后KCC2表達(dá)下調(diào)，尤其是在運(yùn)動神經(jīng)元膜上，Cl-平衡電位去極化，降低突觸后抑制的強(qiáng)度。在脊髓未損傷的大鼠中，阻斷KCC2可減少Hoffmann反射的速度依賴性抑郁(RDD)。KCC2缺陷大鼠和正常大鼠在鞘內(nèi)注射下調(diào)KCC2的BDNF后，RDD也降低。SCI時消除BDNF可以防止SCI后KCC2的早期下降；相反，SCI后BDNF上調(diào)KCC2并恢復(fù)RDD。這一結(jié)果為緩解痙攣的治療開辟了新的方向[11]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脊髓橫斷后KCC2活性下調(diào)可以導(dǎo)致GABA和甘氨酸的抑制作用轉(zhuǎn)變?yōu)榕d奮作用[18-19]。速尿是一種公認(rèn)的動物KCC2拮抗劑，可阻斷脊髓運(yùn)動神經(jīng)元中抑制性突觸后電位的形成，不影響興奮性突觸后電位。基于動物實(shí)驗(yàn)推測，速尿可能用于揭示人類脊髓損傷后KCC2的下調(diào)，這有助于反射性超興奮性。速尿在不改變單突觸興奮性傳遞的情況下，可降低健康受試者的突觸前和突觸后抑制，表明速尿可能用于人類評估脊髓抑制性突觸。脊髓損傷后速尿缺乏提示人KCC2功能障礙導(dǎo)致脊髓神經(jīng)元抑制性突觸傳遞減少[20]。KCC2功能障礙可能是脊髓損傷后高反射的一個重要病因。這些發(fā)現(xiàn)可能為以氯穩(wěn)態(tài)為中心的治療痙攣的新策略提高思路。

有研究顯示，組蛋白低乙酰化參與神經(jīng)性疼痛的發(fā)生和維持[21-22]。因此，許多天然和合成的組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑在動物實(shí)驗(yàn)上顯示出顯著的鎮(zhèn)痛作用。有研究發(fā)現(xiàn)，坐骨神經(jīng)損傷后大鼠腰脊髓HDAC2 mRNA和蛋白水平升高，鞘內(nèi)注射泛HDAC抑制劑曲古抑菌素(TSA)可抑制HDAC2蛋白的升高，并具有劑量依賴性的鎮(zhèn)痛作用。通過慢病毒載體將HDAC2特異性shRNA導(dǎo)入脊髓發(fā)現(xiàn)，HDAC2敲除后，坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷(CCI)大鼠脊髓中谷氨酸脫羧酶-65和KCC2表達(dá)升高。研究證實(shí)，HDAC2參與了外周神經(jīng)損傷引起的機(jī)械和熱痛覺過敏，谷氨酸脫羧酶-65和KCC2可能是HDAC2在疼痛調(diào)節(jié)通路中的下游靶點(diǎn)[23]。骨癌疼痛大鼠模型中，HDAC抑制劑TSA通過恢復(fù)μ型阿片肽受體表達(dá)對機(jī)械痛覺過敏起鎮(zhèn)痛作用，進(jìn)一步在PC12細(xì)胞中敲除HDAC2，未恢復(fù)μ型阿片肽受體表達(dá)，卻逆轉(zhuǎn)了KCC2表達(dá)的下調(diào)，骨癌疼痛大鼠模型脊髓中的HDAC2參與了機(jī)械痛覺過敏，這種作用可能與KCC2的調(diào)節(jié)有關(guān)[24]。

2 KCC2與癲癇

癲癇研究最重要的目標(biāo)之一是確定潛在的癲癇發(fā)作機(jī)制。CNS的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)是GABA。GABA通過激活Cl-滲透性GABAA受體通道(GABAAR)使膜電位去極化。KCC2可使神經(jīng)元維持較低的細(xì)胞內(nèi)Cl-水平，這是有效抑制突觸的先決條件。癲癇患者的KCC2活性明顯降低，是否直接導(dǎo)致了潛在的病理生理學(xué)仍然存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，KCC2中的蘇氨酸906和1007突變?yōu)楸彼?KCC2-t906a/T1007A)，這可以防止其磷酸依賴性失活。KCC2-t906a/T1007A小鼠基礎(chǔ)神經(jīng)元Cl-外流增加，KCC2的總量和質(zhì)膜積累未改變。突變小鼠中，活性誘導(dǎo)的突觸抑制缺陷被減少，KCC2的增強(qiáng)足以限制化學(xué)驚厥誘發(fā)的癲癇樣活動。此外，KCC2功能的增加減輕了癲癇期間異常高頻活動的誘導(dǎo)，因此增強(qiáng)KCC2代表一種治療策略，可以減輕癲癇[25]。在面對過度的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動時，提高主要神經(jīng)元維持跨膜Cl-梯度能力可以防止中間神經(jīng)元參與癲癇的持續(xù)發(fā)作[26]。難治性癲癇患者腦組織NKCC1和KCC2基因表達(dá)水平異常。有研究發(fā)現(xiàn)，耐藥性顳葉癲癇患者KCC2表達(dá)水平顯著降低[27]。這一發(fā)現(xiàn)也與微觀結(jié)構(gòu)變化顯著相關(guān)，KCC2的下調(diào)和微觀結(jié)構(gòu)異?？赡軐?dǎo)致顳葉癲癇的復(fù)發(fā)。最近一項(xiàng)完整的外顯子組研究發(fā)現(xiàn)了癲癇患者的幾個致病突變，KCC2可以作為相關(guān)治療靶點(diǎn)[28]。這兩項(xiàng)獨(dú)立的研究提供了初步證據(jù)，表明KCC2突變影響轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能，并使人類易于發(fā)生癲癇。在一個澳大利亞發(fā)燒痙攣家庭中發(fā)現(xiàn)了一種KCC2(SLC12A5)基因變異[29]，數(shù)例帶有隱性SLC12A5功能喪失突變的患者伴有嚴(yán)重的小兒癲癇發(fā)作綜合征及嬰兒期移行性局灶性癲癇。全外顯子組測序發(fā)現(xiàn)，KCC2中有6個額外突變可導(dǎo)致嬰兒期移行性局灶性癲癇[30]。動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了KCC2功能降低可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作，KCC2基因(SLC12A5)完全缺失的小鼠出生時由于受損的GABA抑制脊髓導(dǎo)致呼吸衰竭，會立即死亡[31]。最近的一項(xiàng)完整的外顯子組研究發(fā)現(xiàn)，KCC2是有潛力的治療靶點(diǎn)[28]，但大多數(shù)癲癇患者不攜帶KCC2突變。然而，慢性顳葉癲癇患者切除的組織可以觀察到去極化的GABA能神經(jīng)元-氯離子共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的傳遞和活性的改變[32]，這與KCC2 mRNA和蛋白表達(dá)的降低有關(guān)[33-34]。與特發(fā)性癲癇患者相比，一些腦損傷也可引發(fā)癲癇，這些損傷包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、創(chuàng)傷性腦損傷等。腦膠質(zhì)瘤可高度致癲癇，興奮性谷氨酸能機(jī)制參與了神經(jīng)膠質(zhì)瘤周圍新皮質(zhì)癲癇活動的產(chǎn)生，膠質(zhì)瘤患者瘤周神經(jīng)元表面KCC2表達(dá)減少，NKCC1表達(dá)增加，伴有去極化甚至興奮性GABA反應(yīng)；神經(jīng)元表面KCC2表達(dá)減少，可以建立GABAAR介導(dǎo)的抑制所需的低Cl-，控制神經(jīng)元和膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的Cl-，故KCC2可以作為致癇性膠質(zhì)瘤治療靶點(diǎn)[35-36]。

癲癇發(fā)作前，致癇海馬區(qū)谷氨酸濃度較高，而GABA濃度較低。在癲癇發(fā)作期間，致癇海馬內(nèi)的細(xì)胞外谷氨酸濃度持續(xù)增加，達(dá)到潛在的神經(jīng)毒性濃度。細(xì)胞外谷氨酸的升高可能加速癲癇發(fā)作，濃度升高可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡[37]。同谷氨酸一樣，在癲癇發(fā)作期間，腦內(nèi)BDNF水平增加[38]。BDNF不僅是KCC2的調(diào)節(jié)因子，也是脊髓興奮性的有效調(diào)節(jié)因子。SCI后，KCC2表達(dá)的活性依賴性增加，有助于減少過度反射，這種增加由BDNF調(diào)節(jié)。BDNF下調(diào)KCC2的機(jī)制尚不清楚，但TrkB作用已被確定，了解TrkB損害KCC2功能的機(jī)制可能有助于確定治療顳葉癲癇的潛在藥物靶點(diǎn)。新生兒癲癇發(fā)生率為3.5‰，缺氧缺血性腦病占50%～60%，其中半數(shù)對苯巴比妥等一線抗癲癇藥物耐藥。缺血損傷后TrkB的激活可通過下調(diào)KCC2來增加神經(jīng)元的興奮性。有研究采用單側(cè)頸動脈結(jié)扎誘導(dǎo)新生小鼠缺血后，在P7和P10 CD1小鼠中使用了三種不同劑量的TrkB拮抗劑——ANA12。P7 CD1小鼠中，ANA12以劑量依賴的方式顯著地挽救了苯巴比妥耐藥癲癇，并在P10 CD1小鼠中提高了苯巴比妥的療效。與雄性相比，雌性幼犬對低劑量ANA12的反應(yīng)更好。當(dāng)單獨(dú)使用苯巴比妥無效時，ANA12可顯著逆轉(zhuǎn)缺血后KCC2的下調(diào)和P7處TrkB通路的激活。挽救KCC2功能低下可能是預(yù)防難治性癲癇出現(xiàn)的關(guān)鍵[39]。KCC2代謝紊亂和Cl-功能失調(diào)與癲癇發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)的疾病相關(guān)，如唐氏綜合征、脆性X染色體綜合征、Rett綜合征(RTT)[40-42]。RTT是一種由甲基CpG結(jié)合蛋白2(MECP2)基因突變引起的神經(jīng)發(fā)育障礙。人類RTT神經(jīng)元和RTT小鼠模型KCC2表達(dá)降低[42-43]，提示KCC2可能參與了RTT的病理生理過程。有研究發(fā)現(xiàn)一組增強(qiáng)KCC2表達(dá)的化合物，即KCC2表達(dá)增強(qiáng)化合物，包括Fms樣酪氨酸激酶的抑制劑3、糖原合成酶激酶3β、Sirtuin蛋白1激動劑和瞬時受體電位陽離子通道亞V成員1[44]。苗頭化合物處理后，人野生型和同基因MECP2突變，RTT神經(jīng)元中KCC2表達(dá)增加，RTT神經(jīng)元電生理和形態(tài)異常得以恢復(fù)。在MECP2突變小鼠體內(nèi)注射KCC2表達(dá)增強(qiáng)化合物KW-2449或Piperine可改善疾病相關(guān)的呼吸和運(yùn)動表型。該小分子化合物可能不僅在RTT中有治療作用，而且在涉及KCC2失調(diào)的其他神經(jīng)疾病中也有治療作用[44]。

3 總結(jié)與展望

KCC2功能與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括SCI痙攣、神經(jīng)性疼痛和癲癇等。在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療過程中，通過調(diào)控KCC2表達(dá)可以減輕相關(guān)疾病癥狀，同時KCC2也可以作為相關(guān)藥物的作用靶點(diǎn)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中發(fā)揮作用。在體KCC2表達(dá)的調(diào)控和KCC2靶向藥物的應(yīng)用會對未來神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療起到重要作用。