張倩倩，樸翔宇

我國(guó)是急性缺血性腦卒中(AIS)的高發(fā)地區(qū)，呈現(xiàn)高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高死亡率等特點(diǎn)，嚴(yán)重危害人體健康，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[1-2]。血尿酸(SUA)和AIS之間存在復(fù)雜的相關(guān)性?，F(xiàn)就SUA與AIS的發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后關(guān)系進(jìn)行綜述如下，期望為預(yù)防和治療AIS提供幫助。

1 SUA的代謝基礎(chǔ)

SUA是嘌呤氧化分解的產(chǎn)物，80%的尿酸(UA)是人體內(nèi)新老細(xì)胞中的核酸分解代謝產(chǎn)生的，20%是含嘌呤豐富的食物或動(dòng)物性食物分解代謝產(chǎn)生的。SUA主要通過(guò)黃嘌呤氧化還原酶將次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，再由黃嘌呤轉(zhuǎn)化產(chǎn)生。黃嘌呤氧化還原酶含有兩種不可轉(zhuǎn)換的形式，即黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶。UA為體內(nèi)天然抗氧化劑，但黃嘌呤氧化酶作為副產(chǎn)品可產(chǎn)生其他活性氧，從而增加氧化應(yīng)激[3]。人體內(nèi)大部分UA經(jīng)腎臟代謝最終隨尿排出，小部分經(jīng)腸道隨糞便排出。

2 SUA與AIS的關(guān)系

SUA與AIS的關(guān)系備受學(xué)者關(guān)注。SUA參與AIS的發(fā)生、發(fā)展，高UA血癥可能增加AIS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，SUA水平升高是AIS發(fā)病的危險(xiǎn)因素，并且SUA是AIS致死事件的預(yù)測(cè)因子[5]，在患高三酰甘油血癥、糖尿病、高血壓、腎臟疾病及心血管等疾病的患者中，特別是在45～65歲的男性人群中，SUA水平升高與AIS發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[6]。但由于相關(guān)研究樣本量有限及存在地域人群限制，此論點(diǎn)仍需大數(shù)據(jù)臨床研究證實(shí)。此外，血管動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、高脂血癥等是AIS傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素已是共識(shí)，SUA水平與AIS傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素也具有相關(guān)性。此前研究顯示，老年女性SUA水平與頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度呈正相關(guān)，被確定為血管內(nèi)膜厚度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其對(duì)血管壁的影響加速了動(dòng)脈粥樣硬化和頸動(dòng)脈疾病的發(fā)展[7]。SUA升高可增加心血管疾病等多種疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，健康個(gè)體人群SUA水平與血糖呈正相關(guān)，并且非糖尿病健康者、前驅(qū)糖尿病者的SUA水平與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也呈正相關(guān)[9]；但成年糖尿病患者的SUA和空腹血糖水平之間存在顯著負(fù)相關(guān)[10]，原因可能是SUA在糖尿病發(fā)病前后不同微環(huán)境中作用機(jī)能不同，尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。Ogbera等[11]研究發(fā)現(xiàn)，SUA的水平與血清三酰甘油、膽固醇、肥胖、胰島素抵抗、體質(zhì)量指數(shù)及代謝綜合征呈正相關(guān)。但Sarfo等[12]卻未發(fā)現(xiàn)卒中患者的血脂與高SUA之間存在相關(guān)性。綜上所述，SUA可能直接促進(jìn)AIS發(fā)生，也可影響傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素間接增加AIS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

雖然SUA促進(jìn)缺血性腦卒中機(jī)制尚不清楚，但大部分學(xué)者認(rèn)為SUA通過(guò)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及內(nèi)皮功能障礙效應(yīng)而增加AIS的發(fā)生率[13]。一方面，SUA可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和血小板的活化，增加血小板黏合度。血小板大小是血小板活性的標(biāo)記，活化的血小板更大，其大小與SUA水平的增加一致，也就是說(shuō)SUA與血小板活性呈正相關(guān)[14]。另一方面，SUA產(chǎn)生過(guò)程中可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，即嘌呤前體可作為黃嘌呤氧化還原酶系統(tǒng)的增強(qiáng)劑。這可能部分解釋在SUA水平正常范圍內(nèi)升高的受試者中，血管狹窄的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)升高[15]。并且，SUA可激活局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)，該系統(tǒng)與前文所述的作用均可通過(guò)促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖和分化增加血管壁的厚度[16]。此外，SUA通過(guò)刺激血管平滑肌增殖，引起內(nèi)皮功能障礙減少一氧化氮的產(chǎn)生，同時(shí)在血管壁上沉淀破壞內(nèi)皮功能，促進(jìn)炎癥反應(yīng)、活化補(bǔ)體，并通過(guò)降低一氧化氮合酶的功能損害內(nèi)皮細(xì)胞，刺激中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶和氧化劑，刺激巨噬細(xì)胞激活血小板和凝血級(jí)聯(lián)。因此高UA血癥可能是內(nèi)皮功能障礙的危險(xiǎn)因素[17]。綜上，SUA主要由于其代謝生成中氧化應(yīng)激效應(yīng)和其促炎作用參與動(dòng)脈硬化過(guò)程，這是動(dòng)脈硬化的重要決定因素，為SUA促進(jìn)動(dòng)脈硬化提供了病理生理學(xué)基礎(chǔ)。此外，如前所述，SUA可慢性影響血壓、血脂、血糖等間接促進(jìn)動(dòng)脈硬化的形成，最終促進(jìn)AIS的發(fā)生發(fā)展。

3 UA對(duì)AIS的療效

UA注射液具有抗氧化性及神經(jīng)保護(hù)作用。首先，UA注射液本身沒(méi)有溶栓作用，但可以增強(qiáng)重組人組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)溶栓效果，因此UA聯(lián)合rt-PA治療理論上可以增加AIS治療患者的腦內(nèi)出血等不良事件的發(fā)生率。但基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和人類臨床試驗(yàn)均證明UA注射液治療AIS是安全的，并通過(guò)側(cè)支循環(huán)將外源性UA最佳地接近其分子靶向目標(biāo)，增加神經(jīng)保護(hù)作用，預(yù)防AIS溶栓患者的急性期惡化[18-19]。AIS患者發(fā)病后，氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)產(chǎn)生纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)，使rt-PA的纖維蛋白結(jié)合親和力因暴露于氧化應(yīng)激而受損，因此rt-PA在溶栓治療中的血栓選擇性可能會(huì)減少。UA聯(lián)合rt-PA治療可以抗氧化應(yīng)激，并增加rt-PA對(duì)纖維蛋白的親和力，使纖溶酶活化對(duì)血栓具有更高選擇性[20]。Kikuchi等[18]研究也證實(shí)，UA聯(lián)合rt-PA治療減少了梗死體積，抑制了出血性轉(zhuǎn)化，并明顯減輕了rt-PA對(duì)微血管的損傷。綜上所述，外源性UA治療可能使靜脈溶栓相對(duì)更安全，并發(fā)揮積極作用。其次，血-腦屏障通透性增加可導(dǎo)致AIS后腦水腫及炎癥反應(yīng)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種能夠增加血-腦屏障通透性的促血管生成介質(zhì)。外源性UA治療AIS可抑制VEGF，上調(diào)具有抗炎、抗凝、抗黏附的krupple樣轉(zhuǎn)錄因子，減少VEGF-A信號(hào)傳導(dǎo)，減弱腦內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，降低血- 腦屏障損傷，達(dá)到神經(jīng)保護(hù)的作用[19]。血壓正?；颊吣X再灌注后不久，單次外源性UA治療可使VEGF衰減，因此產(chǎn)生長(zhǎng)期的腦保護(hù)作用，并且進(jìn)一步分析高血壓患者給予外源性UA治療也可減輕短期和長(zhǎng)期的腦損傷[21]。此外，外源性UA不會(huì)產(chǎn)生SUA的副產(chǎn)物黃嘌呤氧化酶，并調(diào)控AIS患者的SUA濃度。在對(duì)AIS患者的研究中，SUA的濃度通常通過(guò)自我調(diào)節(jié)，因此SUA具有有限的抗氧化能力，即SUA水平可能是反映AIS嚴(yán)重程度的標(biāo)志，但體內(nèi)的SUA可能不足以減輕由AIS引起的氧化應(yīng)激。在外源注射時(shí)，大劑量UA可能具有足夠的抗氧化能力，清除氧自由基及抑制血管壁脂質(zhì)過(guò)氧化而減輕腦損傷。近期基礎(chǔ)及臨床研究嘗試應(yīng)用外源性UA治療AIS，但大多在血管內(nèi)溶栓及機(jī)械取栓時(shí)聯(lián)合應(yīng)用。外源性UA治療對(duì)AIS患者預(yù)后研究顯示，應(yīng)用UA和rt-PA聯(lián)合治療可明顯降低AIS患者早期缺血性惡化發(fā)生率[22]。Onetti等[3]觀察AIS的嚙齒動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，外源性UA可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，UA和rt-PA聯(lián)合治療效果優(yōu)于rt-PA或UA單獨(dú)應(yīng)用，并且在缺血后7 d仍然可以觀察到UA的神經(jīng)保護(hù)作用。著名的URICO-ICTUS Ⅱ-b期臨床試驗(yàn)[23](UA和rt-PA聯(lián)合治療AIS的療效研究)證實(shí)，外源性UA聯(lián)合rt-PA治療AIS是安全的，不增加有癥狀的腦內(nèi)出血發(fā)生率；與安慰劑比較，90 d時(shí)不良結(jié)局的發(fā)生率沒(méi)有增加。后期研究分析，UA促進(jìn)早期再通，可減少溶栓及機(jī)械取栓患者梗死體積，并且降低早期缺血性進(jìn)展的速度，尤其對(duì)具有良好側(cè)支循環(huán)的患者作用更佳[24]。但是，目前為止多數(shù)UA治療AIS的研究都局限于急性期，沒(méi)有評(píng)估這種治療是否能有效改善AIS最終結(jié)局，能否長(zhǎng)期進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)。

但外源性UA治療具體問(wèn)題及作用靶點(diǎn)機(jī)制還不明確，有待系統(tǒng)研究探究。氧化應(yīng)激可能抑制溶栓，所以UA給藥的時(shí)間(在rt-PA給藥之前、期間或之后)是至關(guān)重要的。此前已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，在短暫缺血的動(dòng)物模型中，缺血性腦的再灌注或血管再通產(chǎn)生氧化應(yīng)激，AIS患者的氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物在rt-PA治療血管再通前已經(jīng)升高，可能外源性UA在rt-PA治療前及時(shí)給藥更有利。在劑量方面，UA作為抗氧化劑是否應(yīng)與梗死面積、神經(jīng)損傷評(píng)分等相匹配無(wú)明確結(jié)論。后續(xù)外源性UA給藥時(shí)間、劑量及應(yīng)用指征等大型研究可能決定該聯(lián)合治療方案是否是AIS的突破性治療方法。

4 SUA與AIS預(yù)后的關(guān)系

SUA被證實(shí)不僅與AIS發(fā)生有關(guān)，也與其嚴(yán)重程度相關(guān)[25]。在AIS急性期影像學(xué)分析方面，研究證實(shí)SUA可降低再灌注24 h時(shí)的梗死體積，診斷時(shí)DWI體積與第3 d、第4 d的SUA水平呈負(fù)相關(guān)。并且，SUA與第1周DWI梗死灶體積及第30 d Flair梗死灶體積也呈負(fù)相關(guān)[22]。SUA可能是缺血性腦卒中梗死體積的標(biāo)志，而不是卒中臨床結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。針對(duì)致死事件結(jié)局，SUA升高可能與AIS早期死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)[4]。針對(duì)神經(jīng)功能損傷結(jié)局研究，SUA與AIS預(yù)后的關(guān)系尚不統(tǒng)一。研究發(fā)現(xiàn)，SUA與良好預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[12]。相反，Liu等[21]研究表明，AIS患者SUA水平與其良好預(yù)后呈正相關(guān)，發(fā)病第2～6 d的SUA水平顯著低于第1 d，腦梗死面積較大的患者SUA水平降低更顯著，這可能由于AIS發(fā)病后消耗。此外，對(duì)AIS患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，SUA水平與AIS短期及長(zhǎng)期神經(jīng)功能改善無(wú)關(guān)聯(lián)[26]。但Zhang等[27]認(rèn)為，一定范圍內(nèi)的SUA水平與AIS患者的良好預(yù)后相關(guān)，但是過(guò)高或過(guò)低的SUA可能致預(yù)后不良，SUA與AIS預(yù)后的關(guān)系呈U型，但促進(jìn)AIS良好預(yù)后的最佳SUA水平范圍仍不明確。綜上所述，SUA與AIS預(yù)后的關(guān)系可能是正相關(guān)、負(fù)相關(guān)、不相關(guān)及U型相關(guān)。

SUA與AIS預(yù)后關(guān)系的可能機(jī)制如下：(1)氧化應(yīng)激是AIS所致神經(jīng)元損傷的主要原因之一，抗氧化劑SUA能抵抗腦缺血發(fā)作后的氧化應(yīng)激和炎癥過(guò)程，從而改善預(yù)后。(2)升高SUA水平能夠促進(jìn)黃嘌呤氧化酶氧化應(yīng)激，增加腦缺血發(fā)作后的氧化應(yīng)激和炎癥過(guò)程，引起AIS不良預(yù)后[28]。雖然SUA是一種氧自由基清除劑和脂質(zhì)過(guò)氧化抑制劑，但其生成過(guò)程中的黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生活性氧。AIS患者黃嘌呤氧化酶表達(dá)顯著高于健康人，與SUA在正常生理?xiàng)l件下的作用相反，SUA升高導(dǎo)致依賴于黃嘌呤氧化酶的活性氧有害的氧化應(yīng)激增加，這是SUA升高對(duì)AIS產(chǎn)生負(fù)面影響的主要生理機(jī)制[3]。綜上所述，SUA具有抗氧化性，但SUA生成過(guò)程中的黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生活性氧，增加氧化應(yīng)激。此外，SUA與AIS預(yù)后的關(guān)系的相關(guān)研究結(jié)果不統(tǒng)一，也可能是不同的種族、年齡、樣本大小、疾病性質(zhì)、調(diào)整混雜因素和其他無(wú)法控制的因素所致。

5 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，由于環(huán)境惡化、飲食結(jié)構(gòu)不合理、生活方式改變及生活節(jié)奏加快等，AIS的發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，危害性日益擴(kuò)大，因此對(duì)疾病的防控及治療需進(jìn)行更深入的探討?，F(xiàn)就SUA對(duì)AIS發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后的影響進(jìn)行以上綜述，以期為預(yù)防和治療AIS提供新的臨床思路。