宋藝凡 李 娟

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二新生兒科（遼寧沈陽 110004）

動脈導(dǎo)管是主動脈降部與左肺動脈根部之間維持胎兒期特殊血液循環(huán)的正常通道，新生兒出生后隨著胎盤剝離和呼吸建立而逐漸閉合。新生兒出生后動脈導(dǎo)管開放持續(xù)72 小時以上即為動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）[1]。PDA 是早產(chǎn)兒常見的心臟異常，發(fā)生率隨胎齡和出生體質(zhì)量降低而增加。超低出生體質(zhì)量兒（extremely low birth weight infants，ELBWIs）PDA發(fā)生率高達(dá)40%～60%，約30%的ELBWIs 可在生后1 周內(nèi)實現(xiàn)導(dǎo)管自發(fā)閉合[2-3]。PDA 導(dǎo)致的持續(xù)左向右分流導(dǎo)致ELBWIs 支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）或腦損傷、心力衰竭、腎損傷、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病（retinopathy of prematurity，ROP）等并發(fā)癥。本文重點闡述PDA的結(jié)構(gòu)特征、血流動力學(xué)及其對ELBWIs多臟器功能的影響，從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療，改善ELBWIs存活質(zhì)量。

1 PDA結(jié)構(gòu)特征

位于降主動脈與肺動脈之間的動脈導(dǎo)管是胎兒期血液循環(huán)的重要通道，右心室輸出的血繞過無通氣功能的胎兒肺，通過動脈導(dǎo)管經(jīng)體循環(huán)流回胎盤從而進(jìn)行氣體交換。動脈導(dǎo)管作為一個分流器，使大部分含氧血繞過肺部直接輸送到大腦和其他重要器官[4]。動脈導(dǎo)管內(nèi)膜由包含氧感受器的平滑肌細(xì)胞和釋放血管活性物質(zhì)的內(nèi)皮細(xì)胞組成，胎兒期主要通過低氧和血管活性物質(zhì)維持動脈導(dǎo)管開放。動脈導(dǎo)管分流在ELBWIs出生后正常的過渡循環(huán)中也起著重要的生理作用，主要表現(xiàn)為生后肺循環(huán)阻力迅速下降，體循環(huán)阻力升高，動脈導(dǎo)管出現(xiàn)暫時性左向右分流，在出生后10 分鐘內(nèi)提供近50%的肺血流量。隨著肺血流量的增加，回左心血量增加，使左心排血量增加，有助于ELBWIs生后由胎兒向新生兒過渡期腦供氧和腦組織氧合的增加[5]。隨著生后呼吸功能的建立，動脈氧分壓升高，抑制氧敏感性電壓門控鉀通道，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，激活L 型鈣通道使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，促進(jìn)動脈導(dǎo)管收縮。Rho-激酶、細(xì)胞色素P450和內(nèi)皮素-1也共同參與氧誘導(dǎo)動脈導(dǎo)管收縮[6-7]。此外，內(nèi)源性血管擴張物質(zhì)前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）水平在出生后3 小時內(nèi)迅速下降，PGE 2 受體數(shù)量也減少，促進(jìn)動脈導(dǎo)管平滑肌細(xì)胞收縮，使其發(fā)生功能性閉合。降低的血漿滲透壓通過瞬時受體電位離子通道3 增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+、谷氨酸增加去甲腎上腺素的產(chǎn)生、緩激肽通過BK-1受體產(chǎn)生收縮作用、皮質(zhì)類固醇與吲哚美辛降低動脈導(dǎo)管對PGE2的敏感性等也可促進(jìn)動脈導(dǎo)管收縮[7-8]。動脈導(dǎo)管收縮導(dǎo)致內(nèi)層的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙并脫落，膠原纖維暴露，血小板在此黏附聚集形成血小板栓子，封堵縮窄的動脈導(dǎo)管殘腔，局部單核/巨噬細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞聚集、肌肉收縮及組織重塑共同促進(jìn)動脈導(dǎo)管重構(gòu)和解剖性關(guān)閉[9]。

ELBWIs 動脈導(dǎo)管平滑肌發(fā)育不成熟，管壁薄，管腔相對較大，內(nèi)膜的厚度也小于足月兒，如平滑肌細(xì)胞長時間暴露于低氧環(huán)境，氧敏感性電壓門控鉀通道的敏感性降低，鉀電流增加，細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少；ELBWIs動脈導(dǎo)管可產(chǎn)生較多PGE2，對PGE2的敏感性較正常新生兒高，且PGE 2 的代謝速度慢，導(dǎo)致動脈導(dǎo)管持續(xù)開放甚至不閉合[10]。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、氣體信號分子（NO、CO、H2S）及調(diào)控平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的因素如維甲酸、轉(zhuǎn)化生長因子β 1 和Notch 信號等也與PDA 發(fā)生有關(guān)[7]。因此，ELBWIs 較正常新生兒發(fā)生PDA的可能性更大。

2 超低出生體質(zhì)量兒PDA的血流動力學(xué)

常見的PDA 流動模式分為5 種：肺動脈高壓型（pulmonary hypertension pattern）、雙向型（bidirectional pattern)、生長型（growing pattern）、搏動型（pulsatile patterns）和關(guān)閉型（closing pattern）[11]。肺動脈高壓型為完全右向左分流，提示存在嚴(yán)重的肺動脈高壓；雙向型為收縮期右向左分流，舒張期左向右分流，提示肺動脈壓升高；生長型為幾乎完全左向右分流和小部分右向左分流，提示肺動脈壓降低；搏動型為完全左向右分流，但收縮期和舒張期血流速度差異明顯；關(guān)閉型為完全左向右分流且收縮期和舒張期血流速度無明顯差異，一般提示導(dǎo)管收縮。其中，生長型和搏動型提示有血流動力學(xué)意義的PDA。研究顯示，胎齡＜28周的極早期早產(chǎn)兒在生后第一周內(nèi)，有血流動力學(xué)意義的PDA會導(dǎo)致體循環(huán)收縮壓和舒張壓下降，脈壓差無明顯變化[12]。大量左向右分流會導(dǎo)致左房和左室擴大，肺靜脈和升主動脈擴張，左室舒張末期壓力升高，左房和肺靜脈壓力也隨之升高。左向右分流導(dǎo)致的左室容量負(fù)荷增加及壓力負(fù)荷降低使左心排血量增加，主要通過兩種機制實現(xiàn)：一種是降低后負(fù)荷，一種是通過未閉的卵圓孔增加右心室輸出量，而不是依靠心室收縮力和心率的變化[13-14]。肺循環(huán)血量增加，即肺循環(huán)竊血可使體循環(huán)動脈壓和周圍組織灌注降低，器官血流重新分布。正常情況下，收縮期和舒張期都為順行器官血流，而PDA時左向右分流使降主動脈舒張期血流逆行[11]。影響動脈導(dǎo)管血液分流的因素包括導(dǎo)管內(nèi)徑、疾病及肺循環(huán)與體循環(huán)的壓力差，持續(xù)左向右分流可導(dǎo)致機體多種并發(fā)癥[15-16]。

3 PDA對ELBWIs臟器功能的影響

3.1 肺

ELBWIs 肺泡數(shù)目少且體積大，肺發(fā)育不良，肺循環(huán)毛細(xì)血管密度較低，血管橫截面積較小，氣體交換表面積少；肺血管系統(tǒng)對缺氧和血管擴張劑反應(yīng)差，肺動脈內(nèi)肌組織少，血管張力低，當(dāng)經(jīng)導(dǎo)管的血液分流量較大時肺血管不能有效收縮，更易導(dǎo)致肺循環(huán)血流量超負(fù)荷。ELBWIs 對氨氯吡咪敏感性肺泡上皮鈉通道（amiloride-sensitive alveolar epithelial sodium channel，ENaC）的表達(dá)較足月兒減少，肺部排出液體的速度慢，易造成液體潴留在肺組織間隙[17]。肺損傷和肺成熟程度與血流動力學(xué)有關(guān)，胎兒期肺血管橫截面積低有助于維持較高的肺循環(huán)阻力，限制肺血流量。出生后肺血管阻力下降，當(dāng)伴有血流動力學(xué)意義PDA時，經(jīng)導(dǎo)管的左向右分流使肺血流量超過左心室容量，微血管灌注壓增加，液體在肺間質(zhì)和肺泡聚集，導(dǎo)致肺間質(zhì)和肺泡水腫，呼吸做功增加，氣體分子彌散距離增加而限制氣體交換[18]。同時，血漿蛋白滲漏到肺泡腔會抑制表面活性物質(zhì)的功能，增加未成熟肺泡的表面張力，肺順應(yīng)性降低，導(dǎo)致機械通氣時間延長。ELBWIs 長期暴露于過多的肺血流量會延緩肺血管成熟，這也是BPD的病理特點之一[19-20]。機械通氣可以抑制新生血管的生長和肺重塑相關(guān)基因的表達(dá)，增加肺炎炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，引發(fā)肺部炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致肺泡簡單化、微血管通透性增加及肺液增多。肺淋巴液的代償性增加可以抑制肺內(nèi)液體的積聚，將肺血流動力學(xué)變化降至最低。ELBWIs 肺淋巴回流機制不完善，清除肺液能力極差，液體潴留在組織間隙，長期肺水腫影響肺發(fā)育，機械通氣時間亦相應(yīng)延長[21]。炎癥反應(yīng)、肺血增加和肺血管成熟度異常均可促進(jìn)BPD 發(fā)生。研究報道，PDA 為BPD 的獨立危險因素之一，尤其是機械通氣時間超過48小時的患兒，BPD的發(fā)展與中、大型PDA有關(guān)[22]。動脈導(dǎo)管血流量及PDA持續(xù)時間與BPD風(fēng)險可能存在劑量依賴關(guān)系，隨胎齡降低和導(dǎo)管血流量增加而增加，PDA 暴露時間每增加1 周，BPD 危險度增加70%[18,23]。由于伴RDS的ELBWIs存在差異性灌注，即低通氣段的肺血流量較少，而肺其他區(qū)域的灌注較多，導(dǎo)管分流將導(dǎo)致灌注肺段的血流量進(jìn)一步增加引發(fā)肺水腫[24]。

3.2 腦

腦血管自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以維持穩(wěn)定的腦血流量，腦血管發(fā)育不成熟和腦血流動力學(xué)紊亂是ELBWIs腦損傷的病理基礎(chǔ)[25]。ELBWIs側(cè)腦室室管膜下生發(fā)基質(zhì)毛細(xì)血管壁僅包含一層內(nèi)皮細(xì)胞，缺乏肌肉和結(jié)締組織支撐，壓力-血流調(diào)節(jié)系統(tǒng)自主調(diào)節(jié)能力差，即腦血管不能隨腦灌注壓的增高或降低而收縮或舒張，輕微血流波動即可引起腦組織局灶性缺血性病變。研究發(fā)現(xiàn)，動脈導(dǎo)管血流量與大腦中動脈平均血流速度呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)PDA分流量較大時，大腦中動脈血流量減少導(dǎo)致腦組織灌注不足，腦血流動力學(xué)不穩(wěn)定，腦血管自我調(diào)節(jié)功能衰竭，微血管壁出血，增加IVH 及腦室周圍白質(zhì)軟化的風(fēng)險[26]。伴PDA 的ELBWIs 舒張期腦血流速度顯著降低，腦實質(zhì)內(nèi)小血管可出現(xiàn)短暫的斷流現(xiàn)象，導(dǎo)致腦組織暫時缺血，增加再灌注性腦損傷的風(fēng)險。PDA是IVH、神經(jīng)發(fā)育不良、腦室周圍白質(zhì)軟化和腦性癱瘓的危險因素[27-29]。研究顯示，有血流動力學(xué)意義PDA患兒的腦氧飽和度降低，PDA持續(xù)時間過久會造成細(xì)胞與組織缺氧，導(dǎo)致大腦神經(jīng)元廣泛壞死及白質(zhì)損傷[30]。接受外科治療的PDA 患兒腦組織容積顯著減少，這也是感覺神經(jīng)受損的重要危險因素[31]。術(shù)前慢性左向右分流、術(shù)中腦氧飽和度降低以及術(shù)后血流動力學(xué)不穩(wěn)定可能是造成腦損傷的原因[32]。研究報道，PDA結(jié)扎術(shù)后24小時內(nèi)，隨著血流動力學(xué)的改變，腦氧飽和度穩(wěn)定升高，并通過增加收縮壓、舒張壓及腦血流速度改善腦灌注[27]。

3.3 心臟

ELBWIs 心肌細(xì)胞體積小而含水量多，缺少膠原纖維支撐，心肌的收縮和儲備能力不足，心室舒張功能差，通過導(dǎo)管的左向右分流可導(dǎo)致體循環(huán)低灌注和心室容量負(fù)荷加重而容易誘發(fā)心力衰竭。持續(xù)容量超負(fù)荷使左心大小和形狀均發(fā)生明顯改變，起初心肌可以通過代償避免ELBWIs在妊娠期或生后早期即出現(xiàn)心力衰竭，在持續(xù)暴露4周后，左心室壁逐漸增厚發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，最終導(dǎo)致左心重塑，10 周內(nèi)趨于穩(wěn)定并恢復(fù)到正常的大小和形狀[14]。無PDA 的早產(chǎn)兒生長速度快，代謝需求增加，約需4周時間才能達(dá)到與生后3天的PDA患兒相同的左房和左室大小，進(jìn)一步證明伴PDA的ELBWIs早期出現(xiàn)左心增大主要由心臟重塑所致[33]。如果出生后肺血管阻力急劇下降，左心室迅速出現(xiàn)容量超負(fù)荷導(dǎo)致心力衰竭，無足夠時間發(fā)展為心室肥厚。PDA時衡量左室輸出能力的重要因素是冠狀動脈血流量，它依賴于主動脈舒張壓和左室舒張壓的差值即灌注壓；當(dāng)動脈導(dǎo)管較大時，主動脈舒張壓降低，左室舒張壓升高，灌注壓明顯降低，由于冠脈灌注減少而增加的心肌代謝需求及超過Starling曲線的心肌細(xì)胞拉伸可導(dǎo)致心室功能受損。血漿腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平可反映左心室功能變化，PDA時BNP水平與分流量密切相關(guān)，如左心室血容量急劇增加，導(dǎo)致壓力超負(fù)荷，血漿BNP水平隨之升高。

3.4 腎臟

ELBWIs 腎單位數(shù)目和腎體積均較足月兒少，血管自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)不成熟，導(dǎo)致腎血管阻力增加、血漿腎素活性升高、腎小球濾過率降低、皮質(zhì)灌注減少、尿量減少及遠(yuǎn)端小管對鈉的重吸收減少，從而增加對低灌注的敏感性。PDA 可降低腹主動脈血流及腹腔動脈和腎動脈的平均血流速度，使腎灌注不足而導(dǎo)致腎功能不全甚至腎衰竭[15]。由于肺循環(huán)竊血現(xiàn)象和局部血管阻力增加，ELBWIs 代償性增加心排血量仍不能維持正常腎血流量[34]。研究報道，PDA可增加體質(zhì)量＜750 g 的ELBWIs 的急性腎損傷發(fā)生[35]。部分自發(fā)閉合的PDA 早產(chǎn)兒發(fā)生急性腎損傷可能與應(yīng)用腎毒性藥物有關(guān)[36]。ELBWIs在生后早期常接觸腎毒性藥物如治療PDA的非甾體抗炎藥（non-steroidal antiinflammatory drug，NSAID）。NSAID單獨或與氨基糖苷類等腎毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用損傷ELBWIs 腎臟的主要機制為：ELBWIs 腎臟依賴PGE 2 維持腎灌注和腎小球濾過率，NSAID對PGE2合成的抑制可導(dǎo)致腎灌注和腎小球濾過率急劇下降，從而導(dǎo)致腎小管功能不全、水潴留和鈉流失增加[37,38]。除急性腎毒性作用外，NSAID對腎臟的結(jié)構(gòu)和功能也會產(chǎn)生長期不良影響。與藥物治療相比，手術(shù)結(jié)扎PDA的ELBWIs腎衰竭發(fā)生率較低，但結(jié)扎帶來的短期和長期不良反應(yīng)如體溫過低、心肺不穩(wěn)或接觸麻醉藥物等導(dǎo)致的腎灌注不足仍會造成腎損傷[39]。

3.5 胃腸道

ELBWIs 腸黏膜上皮細(xì)胞間連接的完整性低，胃腸蠕動差，主要靠腸上皮細(xì)胞起保護(hù)作用，任何破壞這一屏障的因素都會激活黏膜下敏感組織的炎癥反應(yīng)。ELBWIs 腸道自我血流調(diào)節(jié)能力在生后數(shù)周內(nèi)尚未成熟，圍生期體循環(huán)低灌注及局部血管活性物質(zhì)失調(diào)所導(dǎo)致的腸道缺血易促進(jìn)NEC 發(fā)生[40]。NEC 是一種嚴(yán)重的早產(chǎn)兒胃腸道疾病，除腸上皮細(xì)胞易對細(xì)菌產(chǎn)生過度炎癥反應(yīng)外，缺血缺氧誘導(dǎo)的腸系膜灌注受損也參與其發(fā)生[41]。ELBWIs 胃腸黏膜代謝率高，接受約80%的腸道血流量，PDA時心排血量降低，腹主動脈血流減少，腸系膜血流速度減慢，由腸道缺血引起的腸黏膜應(yīng)激反應(yīng)及早產(chǎn)本身帶來的免疫和屏障功能破壞、防御和修復(fù)能力不足共同參與促炎癥級聯(lián)反應(yīng)的激活，從而導(dǎo)致NEC發(fā)生[42]。研究報道，吲哚美辛治療有血流動力學(xué)意義的PDA時，可通過調(diào)節(jié)腸道炎癥遞質(zhì)而降低NEC發(fā)生風(fēng)險[43]。

3.6 眼

ROP是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜血管增生性疾病，隨著早產(chǎn)兒存活率的升高，ROP發(fā)生率增加[44]。早產(chǎn)干擾神經(jīng)發(fā)育過程，視神經(jīng)和視網(wǎng)膜作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，也可能受影響。ELBWIs視網(wǎng)膜神經(jīng)和血管發(fā)育不成熟，血管形成不完全，氧氣可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血管缺失。已有研究證實，PDA是ROP的獨立危險因素[45]。PDA導(dǎo)致的視網(wǎng)膜血管灌注減少及肺功能惡化均與ROP有關(guān)，脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)是視桿細(xì)胞的主要供氧來源，血管灌注減少導(dǎo)致的缺氧可損害未成熟的視桿細(xì)胞，從而誘發(fā)ROP。肺功能惡化使機械通氣參數(shù)增加，早期未成熟視網(wǎng)膜暴露于高氧環(huán)境中，VEGF生成減少，抑制正常視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，導(dǎo)致血管閉塞，加重視網(wǎng)膜缺血；晚期則通過誘導(dǎo)產(chǎn)生和釋放VEGF影響新生血管生成[46]。NSAID 結(jié)合氧療通過改變體內(nèi)正常的前列腺素級聯(lián)反應(yīng)，抑制血管平滑肌收縮，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管持續(xù)擴張，誘發(fā)嚴(yán)重的ROP[47]。大劑量的吲哚美辛通過增加視網(wǎng)膜對VEGF的攝取，促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管生成，增加ROP 風(fēng)險[48]。手術(shù)結(jié)扎PDA 導(dǎo)致的術(shù)后心肌功能障礙及炎癥效應(yīng)也可通過影響視網(wǎng)膜血流動力學(xué)增加ROP發(fā)生[49]。

綜上，動脈導(dǎo)管分流在ELBWIs出生后正常的過渡循環(huán)中起重要作用，可將大部分含氧血繞過肺部直接輸送到大腦和其他重要器官，而動脈導(dǎo)管持續(xù)開放導(dǎo)致的左向右分流可引起機體多種并發(fā)癥。作為早產(chǎn)兒中最常見的先天性心臟畸形，PDA影響早產(chǎn)兒尤其ELBWIs多臟器功能甚至危及生命。綜合評估器官功能及合理治療將有助于改善ELBWIs存活質(zhì)量。PDA對ELBWIs 各臟器功能的影響仍有許多不清楚的地方，需要更多臨床研究以指導(dǎo)治療。