廖紅梅 江 志 楊 賽 曠小軍 楊理明 陳 波 劉舒蕾 張 曉

湖南省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（湖南長沙 410007）

抗N-甲基-D-天冬氨酸（anti-NMDA receptor encephalitis，NMDA）受體腦炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種免疫性IgG介導(dǎo)的炎癥性疾病。患者常見癥狀包括精神癥狀、行為改變、記憶障礙、癲癇發(fā)作，其次是運(yùn)動障礙和意識水平下降。抗NMDA 受體腦炎最初在女性卵巢畸胎瘤患者中發(fā)現(xiàn)[1]。近年來隨著對其認(rèn)識的深入，報道也越來越多，且發(fā)現(xiàn)在兒童和青少年中更常見。NMDA受體腦炎的病因復(fù)雜多樣，可由病毒、細(xì)菌、支原體感染，腫瘤甚至預(yù)防接種引發(fā)[2-3]。亦有文獻(xiàn)報道，相關(guān)基因突變與抗NMDA受體腦炎的易感性（易發(fā)傾向）有關(guān)[4-5]。早期適當(dāng)?shù)拿庖咧委熍c預(yù)后相關(guān)，且經(jīng)免疫治療大多預(yù)后良好。而早期治療依賴于早期識別和診斷。免疫性腦炎初期癥狀無特異性，有時與其他類型腦炎，特別是病毒性腦炎很難鑒別。雖然抗NMDA 受體腦炎確診可通過血清及腦脊液抗體檢測，但疾病早期抗體檢測可能出現(xiàn)假陰性。頭部磁共振成像（MRI）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷的重要依據(jù)之一，可以了解腦結(jié)構(gòu)異常的嚴(yán)重程度及受損部位。雖然正電子成像術(shù)（PET）可以發(fā)現(xiàn)腦的代謝異常，甚至在臨床癥狀出現(xiàn)前就可以表現(xiàn)異常[6]，但費(fèi)用高，一般醫(yī)院尚不能普及。既往有關(guān)抗NMDA 受體腦炎影像學(xué)異常比例報道不一，包括成人與兒童的研究中大約50%左右異常，且發(fā)現(xiàn)頭部MRI異常與年齡有關(guān)，即大年齡患者異常率高，而與臨床病情（抽搐、意識障礙、通氣障礙、腫瘤）無明顯相關(guān)[7]。腦電圖檢查無創(chuàng)、無痛苦，可在病程中反復(fù)復(fù)查、動態(tài)評估患兒腦功能狀態(tài)，其改變的嚴(yán)重程度與腦功能受損程度有關(guān)，利于評估病情及預(yù)后[8]。本文回顧性分析近4年收治的69例兒童抗-NMDA受體腦炎患者的臨床特點、實驗室檢查、影像學(xué)、腦電圖變化情況。

1 臨床資料

收集2015年6月－2019年3月湖南省兒童醫(yī)院住院，明確診斷為抗-NMDA受體腦炎的69例患兒的臨床資料。抗-NMDA受體腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有精神癥狀、行為改變、記憶障礙、癲癇發(fā)作，或運(yùn)動障礙和意識水平下降；②腦脊液抗-NMDA受體抗體陽性，或血和腦脊液抗體均陽性。臨床符合抗-NMDA 受體腦炎特征但血及腦脊液抗-NMDA受體抗體陰性或僅血中抗體陽性者均未納入研究。同時排除其他類型腦炎（如細(xì)菌性腦炎、結(jié)核性腦膜炎、真菌性腦膜炎、支原體腦炎）急性播散性腦脊髓炎，腦性癱瘓，癲癇，兒童精神病，及臨床符合免疫性腦炎特征，血及腦脊液檢測為其他抗體陽性如LGI1抗體陽性者。69例患兒中男性39例（57.1%）、女性30例（42.9%），男女比1.3:1；年齡6個月～13歲6個月，中位年齡6.33歲（3.67～9.08歲）。

部分患兒有前驅(qū)表現(xiàn)，分別為發(fā)熱22例（31.7%），頭痛18例（26.1%）?；純褐饕Y狀包括抽搐、癲癇樣發(fā)作50例（72.5%），精神行為異常30例（43.5%），不自主動作25例（36.2%），意識障礙12例（17.4%）。49例（70.0%）同時具有2種及以上臨床表現(xiàn)。本組中無1例發(fā)生中樞性低通氣功能障礙。見表1。

所有患兒均行胸部CT或者胸片，腹部、盆腔B超及甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）排查。1例7歲女性患兒明確診斷為卵巢畸胎瘤。2 例單純皰疹病毒腦炎治療后明顯好轉(zhuǎn)，但3周后癥狀再次加重，表現(xiàn)為反復(fù)抽搐及精神癥狀，復(fù)查單純皰疹病毒IgM 陰性，血及腦脊液抗NMDA抗體陽性。

69 例患兒中，66 例在我院行頭部MRI 檢查；3 例曾在外院行頭部MRI 檢查，但家屬未提供詳細(xì)資料。66 例頭部MRI 檢查患兒中37 例異常。最常受損部位為顳葉加其他部位（16例，43.2%），3例僅有顳葉損傷；其次為額葉加其他部位（8例），其中僅額葉3例；2例脊髓受累。見表1。

67例行腦電圖檢查患兒中異常54例。最常見的改變?yōu)閺V泛性慢波20例（29.9%）；其次為局灶性慢波15例（22.4%），背景呈廣泛性慢波或局灶性慢波而枕區(qū)節(jié)律相對保留；癲癇波發(fā)放3例（4.5%）；癲癇波加慢波10例（14.9%）。記錄到發(fā)作者以局灶性發(fā)作為主，有的表現(xiàn)為部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，總體以額、顳、枕區(qū)放電多見，放電部位與發(fā)作癥狀符合；δ刷（EDB）2例，周期性波1例；監(jiān)測到頂葉持續(xù)狀態(tài)1例。見表1。

所有患兒均行1 次以上腦脊液檢查。腦脊液糖、氯化物均無異常；白細(xì)胞數(shù)最高137×106/L，單核為主；腦脊液抗-NMDA受體抗體均陽性，其中3例同時重疊髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）抗體陽性。

采用Rankinscale 標(biāo)準(zhǔn)于入院時及出院當(dāng)天評估患兒病情，≤2 分為預(yù)后好?；純侯A(yù)后好45 例（67.2%）。最常見神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥為癥狀性癲癇（22例，31.9%），出院后仍口服1 種或2 種抗癲癇藥物，其中12 例為奧卡西平。1 例單純皰疹病毒性腦炎后抗-NMDA 受體腦炎患兒隨訪3 年，予奧卡西平加丙戊酸抗癲癇治療，仍間有發(fā)作，智力障礙。1例明確診斷后轉(zhuǎn)外院治療，于急性期死亡。

2 討論

本組抗-NMDA受體腦炎患兒，男性多于女性，與國內(nèi)其他報道有差別[9]。本組患兒最小年齡為6個月，與國內(nèi)其他報道最小年齡3個月接近。兒童抗-NMDA受體腦炎合并畸胎瘤者較成人少見[10]。本組69 例患兒中僅1 例7 歲女性患兒發(fā)現(xiàn)合并卵巢畸胎瘤，予以腫瘤切除后經(jīng)靜脈丙種球蛋白（IVIG）及激素沖擊治療，隨訪預(yù)后良好。兒童抗-NMDA 受體腦炎最常見的病因可能是感染，最多見的是單純皰疹病毒感染后引發(fā)[11-12]。本組2 例單純皰疹病毒腦炎患兒，經(jīng)治療后復(fù)查單純皰疹病毒IgM 抗體陰性，但3 周后出現(xiàn)反復(fù)抽搐、精神癥狀、不自主動作，血及腦脊液抗-NMDA受體抗體陽性，經(jīng)IVIG及甲基潑尼松龍治療好轉(zhuǎn)。其中1例隨訪3年，一直服用奧卡西平、丙戊酸抗癲癇治療，仍有癲癇發(fā)作，智能障礙。有報道，單純皰疹病毒后抗-NMDA受體腦炎使用利妥昔單抗有較好效果[13]。但本例患兒未在病程極期使用利妥昔單抗。另有文獻(xiàn)報道相關(guān)基因突變與抗-NMDA受體腦炎的易感性有關(guān)[14]，有待以后進(jìn)一步探討。

本組患兒中20例無明顯前驅(qū)癥狀，22例（31.9%）有發(fā)熱、18例（26.1%）有頭痛前驅(qū)癥狀?；純阂猿榇?、癲癇樣發(fā)作最常見（49例，71%），其次是精神行為異常和不自主動作。因此對于急性、亞急性起病，有抽搐、癲癇樣發(fā)作的患兒建議常規(guī)行抗-NMDA 抗體檢查。但也要警惕抗-NMDA抗體假陽性的情況，需要綜合臨床表現(xiàn)及輔助檢查考慮診斷。國內(nèi)報道抗-NMDA受體腦炎最常見的癥狀是精神癥狀，但抗-NMDA 受體腦炎臨床表現(xiàn)與年齡相關(guān)，12歲以上患兒的精神癥狀更常見[15]。

本組抗-NMDA受體腦炎患兒大多數(shù)腦電圖異常，且較影像學(xué)改變的陽性率更高。69 例患兒中67 例至少行1 次以上腦電圖檢查，其中異常54 例（80.6%），最常見的改變?yōu)閺V泛性慢波、局灶性慢波，與文獻(xiàn)報道相似[8]。背景節(jié)律慢化是抗-NMDA 受體腦炎最常見的改變，呈彌漫性或局灶性慢波，但枕區(qū)節(jié)律相對保留。在病程的不同時期，慢波的數(shù)量和程度不同，初期腦電圖正常者，極期慢波明顯增加或呈彌漫性高波幅慢波，但枕區(qū)節(jié)律相對保留，與其他腦炎比較，慢波與意識程度不符，意識損傷相對較輕；病程2～6個月進(jìn)入恢復(fù)期時，腦電圖大多數(shù)背景節(jié)律恢復(fù)正常；極重患兒恢復(fù)期仍然有反復(fù)抽搐、反應(yīng)低下，腦電圖仍可見大量慢波或癲癇波，往往提示預(yù)后不好，可能遺留癥狀性癲癇后遺癥，且多種抗癲癇藥物仍不能完全控制抽搐發(fā)作。記錄到的癲癇發(fā)作以局灶性發(fā)作為主，有的甚至表現(xiàn)為局灶性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，以額、顳、枕區(qū)放電多見，放電部位與發(fā)作癥狀符合。EDB越來越受到臨床醫(yī)師關(guān)注，被認(rèn)為是抗-NMDA 受體腦炎一種較特異的腦電圖改變。既往研究發(fā)現(xiàn)，EDB可以出現(xiàn)在抗-NMDA 受體腦炎初期，但大多見于病程最嚴(yán)重的極期，隨著臨床病情的好轉(zhuǎn)而消失。且EDB腦電圖改變并非患者不自主動作所致，亦非抗癲癇藥物或鎮(zhèn)靜藥物快波，與患者的睡眠周期無關(guān)。其陽性率報道不一，可為0～100%[8]，可能與納入研究病人病情輕重比例、行腦電圖檢測時患者的病程及持續(xù)檢測的時間有關(guān)。Schmitt等[16]首次報道在抗-NMDA受體腦炎成人及14 歲以上女性患者中發(fā)現(xiàn)特征性的EDB腦電圖改變，且發(fā)生率達(dá)30%，與病情及預(yù)后有關(guān)，在診斷困難時如果有這種特征性的腦電圖改變，提示抗-NMDA受體抗體腦炎可能，建議行抗體檢測。高鑫等[17]報道的病例中兒童抗-NMDA 受體腦炎EDB 腦電圖改變少見，而且兒童抗-NMDA 受體腦炎患兒大多數(shù)行腦電圖檢測時會使用水合氯醛或其他影響腦電圖背景的鎮(zhèn)靜藥，有時難以界定是否真正的EDB。本組中僅2 例出現(xiàn)EDB腦電圖改變，且2例檢測前均使用水合氯醛鎮(zhèn)靜。本組病例中EDB腦電圖少，可能與行腦電腦檢測的時機(jī)有關(guān)，即與腦電圖檢測的時間點不規(guī)范，及持續(xù)檢測時間短有關(guān)，有待進(jìn)一步根據(jù)患兒病程細(xì)化分組分析及積累更多臨床病例研究?？傊?，抗-NMDA受體腦炎腦電圖陽性率高，最常見的是背景節(jié)律慢化，較影像學(xué)檢查對早期診斷抗-NMDA受體腦炎更有指導(dǎo)意義。

以往報道，約50%患者頭部MRI異常[18]，而且受損部位可累及海馬、大腦皮層、小腦、基底節(jié)等[19]。研究發(fā)現(xiàn)，抗-NMDA 受體腦炎存在海馬部位的體積萎縮及超微結(jié)構(gòu)改變，而這種改變與患者認(rèn)知功能受損的嚴(yán)重程度、持續(xù)時間及預(yù)后有關(guān)，且與抗-NMDA受體抗體的高表達(dá)有關(guān)[20]。本組患兒中37 例頭顱MRI異常（56.1%），最常受損的部位為顳葉，并發(fā)現(xiàn)2 例脊髓MRI異常，但臨床沒有明顯脊髓癥狀。既往亦有學(xué)者報道抗-NMDA受體腦炎脊髓MRI發(fā)現(xiàn)病灶[20]，其發(fā)生率有待進(jìn)一步積累。

本組患兒腦脊液檢查糖、氯化物均正常，白細(xì)胞數(shù)最高137×106/L，單核為主。腦脊液抗-NMDA 受體抗體均陽性，其中3 例MOG 抗體重疊陽性，但沒有明顯視覺障礙及脊髓表現(xiàn)。研究報道，視神經(jīng)脊髓炎、多發(fā)性硬化、MOG腦炎患者有同時或者先后重疊抗-NMDA受體抗體陽性者[21]。

綜上，抗-NMDA受體腦炎病因多樣，但合并腫瘤在兒童患者中少見。主要表現(xiàn)以抽搐癲癇樣發(fā)作最常見；約50%頭部MRI異常；腦電圖異常達(dá)80.6%，以背景慢化最常見，但EDB樣改變在兒童患者中少見。經(jīng)一線免疫治療后大多數(shù)預(yù)后良好。最常見的神徑系統(tǒng)后遺癥為癥狀性癲癇，部分性發(fā)作多見。