項蒙蒙，梁俊，徐金華

復旦大學附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海200040

日光性角化?。╝ctinic keratosis，AK）常見于65 歲以上的老年群體中，其發(fā)病與年齡密切相關，因此又被稱為老年性角化，是老年群體中的最常見的皮膚病之一。在50歲以上的高加索人種中，AK 的發(fā)病率可以高達45%，由于地區(qū)之間存在差異，目前的流行病學研究中，發(fā)病率為1.4%～59.2%均有報道[1]。該病是一種常見的表皮內(nèi)癌前病變，紫外線長期暴露是其主要的致病因素，其病理特征為皮損處存在多樣異型性的角質(zhì)形成細胞[2]。皮損的特征性表現(xiàn)為:長期日光暴露區(qū)域的彌漫性潮紅，同時伴有角化過度或覆蓋鱗屑的斑塊，表面粗糙如砂紙狀，多分布在面、耳、手臂和手背側(cè)、頭皮等日光暴露較多部位。其中手背和前臂處的皮損可表現(xiàn)為過度角化型或者疣狀[3]。

在AK 發(fā)病的過程中，紫外線的暴露被認為是其最主要的致病因素之一，此外已被證實的與AK 發(fā)病相關的因素還包括老年、男性、發(fā)病部位（如頭面頸部）、地理位置（如赤道周圍地區(qū)、熱帶、亞熱帶）、皮膚色素沉著狀態(tài)、病毒感染（如人乳頭瘤病毒）和免疫抑制狀態(tài)（如移植后）、電離輻射狀態(tài)、基因傾向（如著色性干皮病、白化病等）和是否有皮膚腫瘤病史等[4-5]。本文將著重更新和討論AK 的發(fā)病機制以及相關主要研究進展。

1 p53 基因突變

p53 基因的突變被認為是AK發(fā)病的一個重要環(huán)節(jié)。p53基因主要在調(diào)節(jié)細胞周期以及DNA 的損傷修復中發(fā)揮作用，其突變會導致宿主基因的不穩(wěn)定性，使后續(xù)的多種基因累計突變的可能性增高，是腫瘤發(fā)生發(fā)展的早期事件。在p53-/-的小鼠中，紫外線暴露后發(fā)展為AK 以及皮膚鱗狀細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC）的概率明顯增高[6]；從AK 進展至皮膚角質(zhì)形成細胞腫瘤，p53 的在核內(nèi)的表達也逐漸增高，均提示p53 的基因突變與AK 皮損的形成以及進展有著密切的聯(lián)系[7]。

AK中異常激活的血管內(nèi)皮生長因子受體和酪氨酸激酶Fyn 通過原癌基因c-Jun 依賴途徑可以下調(diào)p53 的mRNA 與蛋白水平[8-9]；該通路同時可以促使腫瘤抑制基因Notch1 的表達下降，影響其對Wnt 以及Shh 等腫瘤形成相關通路的抑制作用，從而啟動后續(xù)相關致瘤分子的激活[10]。此外，p53 還與細胞衰老凋亡密切相關，其突變會影響細胞凋亡與生存平衡，導致癌變細胞的過度增殖；p53 參與表皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換、調(diào)節(jié)細胞與胞外基質(zhì)相互作用以及激活受體酪氨酸激酶相關通路，通過多項途徑調(diào)控AK 的發(fā)生發(fā)展過程。

2 免疫異常

AK 中的炎癥反應主要通過花生四烯酸途徑來調(diào)控，通過產(chǎn)生一系列促炎因子、活化肥大細胞和誘導巨噬細胞遷移，從而導致脂質(zhì)過氧化，皮損處的T 淋巴細胞和朗格漢斯細胞聚集，以及凋亡受體Fas 和FasL 的表達減少。炎癥反應不僅在AK 的發(fā)病中起了重要作用，同時也是AK 向轉(zhuǎn)移性cSCC 發(fā)展過程中的一個重要環(huán)節(jié)。AK 抗炎治療有效也說明了炎癥在其發(fā)病過程中確實有一定的作用[11]。

通過分析多個公開發(fā)表的AK 與cSCC 的RNA 測序數(shù)據(jù)集表明，從AK 進展至cSCC，體細胞突變的頻率增高，自身免疫能夠有效識別腫瘤抗原的能力降低，T 細胞識別受體識別MHC-I 結合的腫瘤抗原的能力下降，同時由于腫瘤中一些能夠誘導免疫反應的腫瘤抗原在cSCC中未能有效地表達，進一步使得機體免疫識別的能力下降[12]。

免疫監(jiān)視功能受損和清除可疑異型細胞能力下降也是AK 發(fā)病免疫機制的一部分。紫外線照射后使得一系列可溶性的免疫抑制因子，如IL-4、IL-10、TNF- 和PGE2，以及血小板活化因子和活性氧自由基等產(chǎn)生增多，反式尿刊酸轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂忻庖咭种谱饔玫捻樖侥蚩?，Toll 樣受體3 和4被活化，這些改變促使以朗格漢斯細胞細胞為主的抗原提呈細胞的形態(tài)學發(fā)生改變和功能受損，表面MHC-II 類分子、CD40、CD80 和CD86 的表達減少，免疫監(jiān)視能力下降，因而腫瘤細胞得以進一步發(fā)生發(fā)展[13-14]。在長期使用免疫抑制劑的患者中，易出現(xiàn)表皮細胞異型性，發(fā)生AK，以及AK 進展為皮膚腫瘤的比率均較高。在接受實體器官移植的患者中，非黑色素型表皮腫瘤是最常見的腫瘤。澳大利亞的1 項研究調(diào)查了495 例腎移植或肝移植術后的患者，其平均年齡為54 歲，平均使用免疫抑制劑的時間為8.9年，其中AK 的發(fā)病率為80%，其中30%的患者有超過5處以上的皮損[15]。免疫受損患者中AK 的發(fā)病率明顯高于免疫功能正常的患者，這也提示免疫異常在AK 發(fā)病中的重要作用。

3 氧化應激

由于過量的紫外線照射，從而導致過氧化物蓄積以及脂質(zhì)過氧化，使得基因組和線粒體的DNA 受損。通過免疫組化的方式比較氧化應激相關指標在AK、cSCC 皮損處以及正常組織中的表達差異，發(fā)現(xiàn)AK 以及cSCC 中DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的氧化應激水平均明顯高于正常組織[16]。脂質(zhì)的過氧化會導致，-不飽和醛類物質(zhì)的生產(chǎn)，例如丙二醛，這些物質(zhì)具有顯著的致癌致突變作用。體外培養(yǎng)的表皮角質(zhì)細胞以及正常皮膚組織，當給予大量紫外線照射后，也會導致丙二醛、雙氫賴氨酸的生成以及特異性表位的形成[17]。氧化應激可通過一系列信號轉(zhuǎn)導通路的改變，使得細胞膜酪氨酸激酶磷酸化，表皮生長因子、Ras 和RAF 的激活，活化NF-kB 通路，釋放一系列炎癥因子(IL-1、TNF和IL-6 等），進一步促使細胞異型化乃至腫瘤的形成[18]。

4 其他因素

目前也發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，LncRNA）在表皮細胞異型化中發(fā)揮重要作用。在紫外線UVA 與UVB 作用下，表皮細胞的LncRNA 表達譜發(fā)生變化，已有數(shù)個LncRNA 被證實與表皮腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關[19]。LncRNA PICSAR 可以通過下調(diào)DUSP6 的表達，提高ERK1/2 的活性，從而促進腫瘤細胞增殖[20]。并且PICSAR 還能夠通過下調(diào)2 1 和5 1，抑制腫瘤細胞黏附和促進腫瘤細胞侵襲[21]。此外，受 p53 調(diào)控的 LncRNA LINC00346，通過影響STAT3 的表達和活性而上調(diào)一系列基質(zhì)金屬蛋白酶，最終提高腫瘤細胞的侵襲能力[22]。

同時，基質(zhì)/間質(zhì)的相關因素如皮膚成纖維細胞的衰老、腫瘤相關成纖維細胞的產(chǎn)生以及其誘發(fā)的相關炎癥反應可以促使表皮細胞的局部癌變[23]。Notch 信號通路的關鍵效應分子CSL的下調(diào)或者沉默會導致皮膚成纖維細胞衰老[24]。小鼠間質(zhì)CSL 基因的缺失會導致其皮膚出現(xiàn)皮膚成纖維細胞的衰老和炎癥細胞浸潤等類似局部癌化的表現(xiàn)[25]。CSL還能夠與p53 基因發(fā)生交互作用，下調(diào)p53 基因的表達與活性，使得腫瘤相關成纖維細胞基因抑制狀態(tài)解除，表達增加，腫瘤細胞易發(fā)生增殖和轉(zhuǎn)移。

5 小結

綜上所述，AK 的發(fā)病與多個組織、細胞和分子層面的因素相關，這其中p53 基因突變、免疫相關因素以及異常的氧化應激是目前研究所發(fā)現(xiàn)的主要致病環(huán)節(jié)。除此之外，新型調(diào)控因素例如長鏈非編碼RNA和皮膚及腫瘤成纖維細胞的致病作用也進一步得到關注，今后仍需更多的機制研究，探索AK 發(fā)病過程以及明確各項致病因素之間的相互作用與聯(lián)系，從而更好地指導治療方式和靶點的選擇。