陳 峰 綜述 沈 立 審校

傳統(tǒng)心臟手術(shù)的補(bǔ)片大多數(shù)采用自體心包補(bǔ)片(有或無戊二醛固定)或保存好的交聯(lián)異種心包補(bǔ)片。但隨著時(shí)間的推移，這些材料非常容易發(fā)生纖維化、增厚、鈣化和收縮，并且不具備促進(jìn)組織生長(zhǎng)的能力[1，2]。其它應(yīng)用于臨床的還有一些合成材料，比如編織尼龍或者膨體聚四氟乙烯，這些材料不具有生物相容性，并且有可能引發(fā)反應(yīng)性心內(nèi)膜炎[3]。全瓣或瓣葉的同種移植物用于瓣膜修復(fù)，其優(yōu)勢(shì)是具有良好的血液動(dòng)力學(xué)特性，血栓栓塞發(fā)生率低，在有感染的情況下可適用且無需抗凝。然而，同種移植物的長(zhǎng)期結(jié)果受年齡影響，并不能滿足生長(zhǎng)需求[4]。此外，由于生物假體、同種移植物和異種移植物在兒童中容易加速退化，因此心血管手術(shù)兒童對(duì)此類材料有著特殊的需求[5]。鑒于上述原因，有必要改進(jìn)用于心血管手術(shù)的材料，以克服這些限制。隨著組織工程技術(shù)的發(fā)展，最近在實(shí)驗(yàn)研究和心臟手術(shù)中應(yīng)用的一種材料為CorMatrix，即一種來自脫細(xì)胞豬小腸黏膜下層(small intestine submucosal extracellular matrix，SIS-ECM)所衍生出的生物支架，被逐步應(yīng)用于臨床[6-8]。

一、理想的生物支架

理論上支架的設(shè)計(jì)和發(fā)展以該支架材料的無免疫原性和無毒性為基礎(chǔ)。然而，移植材料所引起的無法控制的炎癥反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致血栓、增生(血管移植)或鈣化、收縮和瘢痕(在心臟補(bǔ)片、瓣膜和導(dǎo)管上)等嚴(yán)重后果。所以，移植材料的無免疫原性和無毒性必須與支架的設(shè)計(jì)、需求相平衡，以促進(jìn)機(jī)體的可控重塑，從而產(chǎn)生與機(jī)體相適應(yīng)的功能性組織[9,10]。因此，理想的生物支架材料應(yīng)當(dāng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)[11,12]： ①抗組織鈣化、增厚、收縮或降解； ②具有生物相容性，不會(huì)促進(jìn)劇烈炎癥、纖維化發(fā)生或不易受感染； ③柔韌易操作，堅(jiān)固耐用，抗機(jī)械故障； ④具有重塑和再生的潛力，理想情況下具有適應(yīng)性生長(zhǎng)的能力； ⑤能夠以足夠數(shù)量的標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量生產(chǎn)，以滿足全球市場(chǎng)的需求。

二、SIS-ECM的特性

SIS-ECM由以下幾種類型的分子組成：膠原蛋白、粘連糖蛋白、糖胺聚糖、蛋白多糖和基質(zhì)細(xì)胞蛋白，這四類分子與其特性有著重要關(guān)系[13-15]。通常來說，SIS-ECM應(yīng)當(dāng)擁有以下幾條特性： ①具有支持宿主細(xì)胞進(jìn)入的三維(3D)結(jié)構(gòu)(稱為“生物誘導(dǎo)”)。SIS-ECM擁有一個(gè)復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)框架，支持細(xì)胞提供生物、物理和機(jī)械特性，這些特性決定了細(xì)胞和組織的功能；Ropcke等[16]用SIS-ECM重建豬的三尖瓣，發(fā)現(xiàn)SIS-ECM瓣膜前瓣的相對(duì)瓣膜面積較天然瓣膜小，后瓣較大，相隔瓣葉之間的壓力相同。力學(xué)傳感器數(shù)據(jù)顯示乳頭肌壓力和瓣膜束縛力的峰值與天然瓣膜相似。從力學(xué)和功能兩方面考慮，SIS-ECM的力學(xué)特性主要由膠原纖維的結(jié)構(gòu)決定，其彈性較大，因此可作為皮膚、血管、瓣膜等彈性組織的替代材料。②具有足夠的生物活性以觸發(fā)和維持細(xì)胞增殖和分化相關(guān)分子機(jī)制[17]。Boni等[18]用SIS-ECM重建羔羊的肺動(dòng)脈，發(fā)現(xiàn)在移植區(qū)域能夠檢測(cè)到彈性蛋白基因的表達(dá)和肌肉層的生長(zhǎng)，說明此類材料可以促進(jìn)組織細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而為其適應(yīng)性生長(zhǎng)提供支持。③可吸收性。Mosala等[19]以豬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，研究了CorMatrix作為三葉瓣帶瓣管道的生物反應(yīng)及其重構(gòu)，研究表明，CorMatrix是可降解的，但在某些條件下無法重塑。Mosala Nezhad等[20]則在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了CorMatrix具有可吸收性。④缺乏刺激宿主產(chǎn)生免疫應(yīng)答的免疫原性[21]。Zafar等[22]用SIS-ECM重建羔羊的管狀三尖瓣并評(píng)估其免疫原性，實(shí)驗(yàn)組中88%的SIS瓣膜功能正常，對(duì)縫合區(qū)域進(jìn)行HE染色也未觀察到巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。這些特性使該材料廣泛適用于外科手術(shù)，并可能延長(zhǎng)兒童心臟手術(shù)后的壽命。病理學(xué)家對(duì)CorMatrix這種新型材料也非常感興趣，Cox 等[23]對(duì)CorMatrix植入不同部位后不同時(shí)間的組織細(xì)胞進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)人體對(duì)CorMatrix的反應(yīng)似乎遵循一個(gè)有規(guī)律的解剖進(jìn)化模式，根據(jù)解剖位置的不同可以看到不同程度的炎癥浸潤(rùn)。而炎癥反應(yīng)是確定某種材料是否合適的一個(gè)關(guān)鍵屬性，在沒有明顯創(chuàng)傷的移植部位發(fā)生嚴(yán)重炎癥可能是過敏反應(yīng)，可作為使用CorMatrix的禁忌，這為探索CorMatrix的適應(yīng)證和禁忌證提供了思路?？傊?，上述結(jié)果表明，CorMatrix可能為原生組織的生長(zhǎng)和心血管結(jié)構(gòu)的重建提供了一種適應(yīng)性材料。

三、臨床研究及應(yīng)用

SIS-ECM由于其優(yōu)異的生物相容性、獨(dú)特的生物力學(xué)特性和生物學(xué)活性，已被廣泛用作組織工程的骨架材料。目前已應(yīng)用于心臟、膀胱、陰道等軟組織疾病的臨床治療[12,24]。

1. 心包修補(bǔ)：利用SIS-ECM作為組織修復(fù)和再生的生物支架并不新鮮。Badylak等[25]最初在1989年將SIS-ECM作為一種大型自體血管移植在狗身上，而且在血管移植實(shí)驗(yàn)中植入SIS-ECM在20世紀(jì)60年代早期亦有報(bào)道[26]。然而，SIS-ECM支架直到最近才被引入心血管外科。CorMatrix作為心包替代物由Boyd等[27]首次應(yīng)用于心包修補(bǔ)，該項(xiàng)研究回顧性分析了111名患者接受原發(fā)性冠狀動(dòng)脈旁路移植(coronary artery bypass grafting，CABG)術(shù)后的心包重建手術(shù)，治療組顯示術(shù)后房顫發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低54%，盡管不確定移植物是如何減少房顫的，但這項(xiàng)研究提供了早期證據(jù)，表明CorMatrix可能適合心臟使用，促使更多的人在心血管疾病治療中選擇這種材料。Stelly等[13]發(fā)表了一個(gè)病例報(bào)道，介紹了CABG術(shù)后5年用于心包修補(bǔ)術(shù)的SIS-ECM的組織病理學(xué)檢查，結(jié)果表明生物支架已經(jīng)重塑成可存活的、完全細(xì)胞化的、有血管的、非纖維化的結(jié)締組織，該研究推測(cè)，SIS-ECM能夠重塑成新的心包。CorMatrix在心包修補(bǔ)中取得成功，原因可能為心外部位往往是低機(jī)械力環(huán)境，能促進(jìn)(或至少不阻礙)心包重塑。在早期有限病例研究中，大部分CorMatrix補(bǔ)片即使經(jīng)常暴露于高剪切力和機(jī)械壓力下的心內(nèi)部位，其功能仍能維持正常。國(guó)外研究表明CorMatrix用于心包修補(bǔ)至少在短期隨訪中是切實(shí)有效的。

2. 瓣膜修補(bǔ)：CorMatrix是否適用于瓣膜修補(bǔ)可能暫時(shí)無法明確，但就目前的研究結(jié)果來看，CorMatrix在心臟瓣膜手術(shù)的應(yīng)用早期結(jié)果是滿意的。Quarti等[28]對(duì)9例患者使用CorMatrix用于瓣膜修補(bǔ)(5例主動(dòng)脈瓣，2例三尖瓣，1例二尖瓣，1例肺動(dòng)脈瓣)，結(jié)果表明無嚴(yán)重的補(bǔ)片相關(guān)并發(fā)癥或死亡，僅有4例房室修補(bǔ)術(shù)后出現(xiàn)輕微主動(dòng)脈瓣反流，1例肺靜脈修補(bǔ)術(shù)出現(xiàn)輕度肺動(dòng)脈瓣反流。然而，這項(xiàng)研究隨訪時(shí)間較短，僅25個(gè)月(平均13個(gè)月)，全面評(píng)估瓣膜功能修復(fù)的成功率還需要長(zhǎng)期隨訪。迄今為止，最有力的研究是一個(gè)最近的非隨機(jī)前瞻性多中心研究，該項(xiàng)研究包括了103例兒童和成人患者，在不同部位接受132個(gè)CorMatrix植入物，結(jié)果顯示早期并沒有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥[29]。盡管植入物沒有發(fā)現(xiàn)鈣化，但植入物組織中發(fā)現(xiàn)有輕度的慢性炎性浸潤(rùn)；在另一項(xiàng)研究中CorMatrix植入物病理結(jié)果提示在鄰近組織中觀察到急慢性炎癥，并且這些急性炎癥病例與原位持續(xù)時(shí)間短有關(guān)，盡管這些組織反應(yīng)是否具有因果關(guān)系尚不明確，但足以表明一些病例的失敗與不良炎癥反應(yīng)有關(guān)[23，30]。Rosario-Quinones等[31]和Woo等[30]也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。雖然CorMatrix在心臟外科中應(yīng)用日益增多，但仍需要更多的臨床研究來證實(shí)其遠(yuǎn)期效果。

3. 成人中的應(yīng)用：CorMatrix在成人心臟外科中主要應(yīng)用于某些特定的疾病。Sündermann等[32]在2012年發(fā)表了成人心臟手術(shù)的第一次經(jīng)驗(yàn)，該研究成功將CorMatrix補(bǔ)片應(yīng)用于心內(nèi)膜炎的治療。Gerdisch等[33]多中心報(bào)道顯示18例患者接受CorMatrix補(bǔ)片治療三尖瓣心內(nèi)膜炎的早期至中期結(jié)果令人滿意。另外，CorMatrix在其他方面的應(yīng)用也有零散報(bào)道，如Yanagawa等[34]報(bào)道了使用CorMatrix補(bǔ)片修復(fù)心梗后心室的初步經(jīng)驗(yàn)，該研究發(fā)現(xiàn)在隨訪期間無任何心臟原因或死亡再入院的病例，門診隨訪經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖顯示所有病例均完整修復(fù)，提示CorMatrix可以作為短期內(nèi)修復(fù)心肌梗死后并發(fā)癥的補(bǔ)片材料；Szczeklik等[35]報(bào)道了CorMatrix補(bǔ)片成功應(yīng)用于心臟大型平滑肌肉瘤切除術(shù)后右心房游離壁和上腔靜脈的重建。Leskovar等[36]則將其應(yīng)用于動(dòng)靜脈瘺的部分或全部重建中。

4. 其他方面應(yīng)用：Boulemden等[37]報(bào)道了1例產(chǎn)前診斷為左心室雙腔及大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位合并主動(dòng)脈弓發(fā)育不良的男性新生兒。在出生3 d時(shí)，患兒接受了通過胸骨正中切口的主動(dòng)脈弓擴(kuò)大術(shù)和肺動(dòng)脈環(huán)縮術(shù)，術(shù)后胸骨正中切口愈合不佳，Boulemden首次將CorMatrix應(yīng)用于胸骨正中的傷口，CorMatrix用于覆蓋皮膚間隙及皮膚和更深的肉芽層之間，7周后恢復(fù)良好，提示CorMatrix的再生特性可能使其在處理不適合常規(guī)治療的復(fù)雜性和無菌性傷口病例中廣泛應(yīng)用。Ashfaq 等[38]回顧性分析了2010年4月到2014年7月應(yīng)用CorMatrix雙補(bǔ)片技術(shù)修補(bǔ)完全性房室間隔缺損(complete atrioventricular septal defects，CAVSD)的中期效果令人滿意，提示CorMatrix補(bǔ)片中期效果亦能夠保持穩(wěn)定，對(duì)于CAVSD的修復(fù)可能是有效的，但這項(xiàng)研究的局限性是其樣本量較小。Al Haddad等[39]也做了樣本量相對(duì)較大的研究，發(fā)現(xiàn)CorMatrix補(bǔ)片作為CAVSD 的修補(bǔ)材料是可靠的。另一項(xiàng)研究報(bào)告了CorMatrix補(bǔ)片作為一種血管替代品治療主動(dòng)脈縮窄發(fā)生修復(fù)部位再次狹窄的并發(fā)癥，即用球囊血管成形術(shù)進(jìn)行修復(fù)，在術(shù)后隨訪中，患兒超聲心動(dòng)圖提示CorMatrix補(bǔ)片替代血管的功能完全正常，提示CorMatrix應(yīng)用于血管替代品方向的前景[40]。CorMatrix作為一種新的血管替代品，亦有應(yīng)用于治療上腔靜脈阻塞的報(bào)道[41]。

四、國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀

盡管CorMatrix在國(guó)外已經(jīng)越來越受到重視，多中心臨床應(yīng)用和研究亦不斷涌現(xiàn)，但CorMatrix在國(guó)內(nèi)應(yīng)用甚少，大部分仍停留在實(shí)驗(yàn)階段，比如何艷中等[42]成功利用小黏膜腸黏膜下層復(fù)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells， BMSCs)體外構(gòu)建心肌組織薄片。國(guó)外CorMatrix已逐步應(yīng)用于臨床，近期實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)在體外可以成功構(gòu)建二尖瓣及瓣下重建的模型[43]。國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用暫未見大規(guī)模文獻(xiàn)報(bào)道，作者認(rèn)為對(duì)于CorMatrix材料國(guó)內(nèi)仍需積極探索。目前為止還沒有使用CorMatrix材料的已知禁忌證。但基于以上所述，CorMatrix可能引起顯著的慢性炎癥反應(yīng)，有必要進(jìn)行更多的組織病理學(xué)檢查以及前瞻性臨床研究。由于缺乏大規(guī)模、長(zhǎng)期的臨床研究，CorMatrix仍有很大的不確定性，這種材料在臨床應(yīng)用中的潛在生物活性、重塑甚至組織再生還需要更長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果來證明。

綜上所述，CorMatrix作為一種生物材料，以其眾多優(yōu)點(diǎn)逐漸廣泛應(yīng)用于臨床，目前一些積極的臨床研究結(jié)果支持其作為心臟外科理想的生物支架，從近期效果來看，亦為以后心臟生物補(bǔ)片方面的研究提供了思路。