魏雙，孫志芳

高密市人民醫(yī)院放療科，山東 高密2615000

原發(fā)性腎上腺惡性淋巴瘤（primary adrenal lymphoma，PAL）非常少見，僅占結(jié)外惡性淋巴瘤的3%[1]，而其中原發(fā)腎上腺自然殺傷（natural killer，NK）T 細(xì)胞淋巴瘤更為罕見，國內(nèi)在2003 年、國外在2007 年才首次報(bào)道此病[2-3]。同時(shí)性原發(fā)腎上腺NK T 細(xì)胞淋巴瘤合并腎透明細(xì)胞癌目前更是未見報(bào)道。本文報(bào)道1 例正在高密市人民醫(yī)院接受治療的同時(shí)性雙側(cè)腎上腺NK T 細(xì)胞淋巴瘤合并腎透明細(xì)胞癌病例，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)程度。

1 病歷資料

患者男，59 歲，既往高血壓病史5 年，口服替米沙坦降壓治療；2 型糖尿病史4 年，口服瑞格列奈及二甲雙胍緩釋片降糖治療；無明確腫瘤家族史。半年前開始出現(xiàn)間斷性頭暈、惡心，偶有嘔吐癥狀，3 個(gè)月余前開始出現(xiàn)雙側(cè)腰腹部疼痛，伴有明顯乏力不適癥狀，夜間時(shí)有盜汗，食欲下降，近半年體重下降15 kg，余未訴明顯不適。患者于2020年3 月18 日就診于外院，血液檢查示低鈉低氯，皮質(zhì)醇低，促腎上腺皮質(zhì)激素明顯增高，考慮存在腎上腺皮質(zhì)功能不全；乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）319 U/L（增高）；肝腎功能、尿常規(guī)、便常規(guī)、心電圖等均無明顯異常。下腹部動(dòng)態(tài)增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）：右腎下極見類圓形異常強(qiáng)化影，邊界較清楚，大小約29 mm×25 mm；雙側(cè)腎上腺見多發(fā)團(tuán)片狀低密度影，邊界尚清，呈輕度強(qiáng)化；腹膜后未見明顯腫大的淋巴結(jié)影（圖1）。顱腦磁共振成像（MRI）、胸部及上腹部CT、骨發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描（emission computed tomography，ECT）檢查均未見明顯異常。給予補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素、糾正電解質(zhì)紊亂治療。待患者一般狀況改善后，于2020年3月23日在全麻下行腹腔鏡下腎癌根治性切除術(shù)（右側(cè)）+腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)（右側(cè)）。術(shù)后病理：（右腎）腎透明細(xì)胞癌[范圍3.5 cm×2.5 cm，世界衛(wèi)生組織/國際泌尿病理協(xié)會(huì)（World Health Organization/International Association of Urological pathology，WHO/ISUP）核分級(jí)：Ⅱ～Ⅲ級(jí)]，侵及局部腎被膜，未累及腎竇脂肪及輸尿管斷端，腎門血管斷端內(nèi)未見癌栓；免疫組織化學(xué)：細(xì)胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）（-），白細(xì)胞分化抗原10（leukocyte differentiation antigen 10，CD10）（+），CD117（-），波形蛋白（vimentin）（+/-），上皮鈣黏蛋白（E-cadherin）（+），碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase Ⅸ，CAⅨ）（+），配對(duì)盒基因-8（pairing box gene-8，Pax-8）（+），α-甲基?；o酶A 消旋酶（alpha-methylacyl-CoA racemase，AMACR）部分（+），轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合IGHM 增強(qiáng)子3（transcription factor binding to IGHM enhancer 3，TFE3）（-），Ki-67（+，5%）。（右側(cè)腎上腺）非霍奇金淋巴瘤，伴大片壞死，結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)結(jié)果，考慮為NK T 細(xì)胞淋巴瘤，彌漫侵犯周圍組織，脈管內(nèi)見瘤栓。免疫組織化學(xué)：CD56（+），T 細(xì)胞內(nèi)抗原-1（T-cell intracellular antigen-1，TIA-1）（+），顆粒酶B（granzyme B）（+），CD3（+），CD20（-），CD10（-），廣譜細(xì)胞角蛋白（pan cytokeratin，CKpan）（-），Pax-8（-），突觸囊泡蛋白（synaptophysin，Syn）（-），嗜鉻顆粒蛋白A（chromogranin A，CgA）（-），CD31（+），Ki-67（+，60%），S100（-），愛潑斯坦巴爾病毒編碼核仁RNA（Epstein-Barr virus encoded small nuclear RNA，EBER）（原位雜交，+）。術(shù)后患者恢復(fù)尚可，未再有明顯B 癥狀出現(xiàn)，持續(xù)口服潑尼松（每日共10 mg）補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，口服碳酸鈣、骨化三醇預(yù)防骨質(zhì)疏松。術(shù)后未再服用降壓藥物，降糖藥物只口服瑞格列奈，血壓、血糖均在正常范圍內(nèi)?；颊哂?020 年4 月20 日就診于高密市人民醫(yī)院放療科，血液檢查示低鈉低氯血癥，皮質(zhì)醇在正常范圍內(nèi)，促腎上腺皮質(zhì)激素低，考慮口服激素治療有效。復(fù)查胸腹部CT：肝右葉見低密度腫物，截面約4.3 cm×2.8 cm，增強(qiáng)掃描輕度強(qiáng)化。右腎及腎上腺缺如，左側(cè)腎上腺區(qū)見低密度腫塊，截面約3.2 cm×2.4 cm，輕度強(qiáng)化（圖2）。行骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，未發(fā)現(xiàn)明顯骨髓侵犯表現(xiàn)?？紤]該患者疾病罕見且病情比較復(fù)雜，特邀請(qǐng)內(nèi)分泌科、影像科、腎內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科、血液科專家組織多學(xué)科診療（multidisciplinary team，MDT）討論患者病情，經(jīng)充分討論考慮肝占位來源于腎癌轉(zhuǎn)移可能性大，查閱文獻(xiàn)得知，腎上腺淋巴瘤以雙側(cè)腎上腺同時(shí)受累多見[4]。結(jié)合患者病情，考慮左側(cè)腎上腺占位為原發(fā)NK T 細(xì)胞淋巴瘤可能性最大。故明確診斷：腎透明細(xì)胞癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移；雙側(cè)腎上腺NK T 細(xì)胞淋巴瘤；電解質(zhì)紊亂；腎上腺皮質(zhì)功能不全。根據(jù)最新相關(guān)治療指南，與家屬協(xié)商后，采用培門冬酶+奧沙利鉑+吉西他濱（P-Gemox）方案化療，肝臟轉(zhuǎn)移灶暫不予處理，密切觀察，若出現(xiàn)進(jìn)展可考慮給予手術(shù)、介入、射頻消融等局部治療?；颊咭淹瓿?個(gè)周期該方案化療，2020 年6 月4 日再次返院，復(fù)查CT 示左側(cè)腎上腺腫物及肝轉(zhuǎn)移灶較前明顯縮小（圖3），但在肝右葉再次出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，與影像科醫(yī)師溝通后，根據(jù)肝轉(zhuǎn)移灶強(qiáng)化特點(diǎn)及疾病臨床特征仍考慮來源于腎癌轉(zhuǎn)移可能性大。

2 討論

2.1 病因

圖1 患者術(shù)前CT影像

圖2 患者術(shù)后首次CT影像

圖3 患者化療2個(gè)周期后CT影像

惡性淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）。在中國NHL 發(fā)病率高于HL，在惡性腫瘤的發(fā)病率中居男性第9 位，女性第10 位。惡性淋巴瘤的發(fā)病原因至今仍不明確，可能與免疫功能失調(diào)、感染、家族易感性、化學(xué)因素、物理因素及生活方式等多種因素有關(guān)。鼻型結(jié)外NK T 細(xì)胞淋巴瘤起源于活化NK 細(xì)胞或更少見的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，其發(fā)病與EB 病毒感染有明確的相關(guān)性。腎癌是原發(fā)于腎的惡性腫瘤，其中以腎透明細(xì)胞癌為最主要的病理類型，其病因也尚不明確，比較公認(rèn)的危險(xiǎn)因素為吸煙、肥胖、高血壓、高脂飲食及兩類家族遺傳學(xué)疾病[希佩爾-林道綜合征（von-Hippel-Lindau，VHL）和家族性腎乳頭狀癌]。

2.2 臨床表現(xiàn)和診斷

NK T細(xì)胞淋巴瘤好發(fā)于成人，男性多見，約2/3的病灶位于面部中線結(jié)構(gòu)（鼻或鄂部），另1/3 位于鼻外，包括皮膚、胃腸道、睪丸和軟組織。臨床可出現(xiàn)淋巴瘤特有的B 癥狀：發(fā)熱、盜汗、體重減輕。本例患者既有盜汗癥狀又有明顯的體重下降，除全身癥狀外，主要表現(xiàn)為受累器官的表現(xiàn)。同時(shí)本例患者累及雙側(cè)腎上腺，除腰背部酸痛外，還出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的表現(xiàn)，低鈉低氯血癥，高血壓、高血糖病史多年，目前已停用降壓藥物，降糖藥物減量，均考慮為腎上腺皮質(zhì)功能不全引起。腎上腺的受累在惡性腫瘤中比較常見，但腎上腺功能不全在惡性腫瘤的腎上腺受累中并不常見，因?yàn)樯倭康哪I上腺功能儲(chǔ)備足以維持生命。既往研究報(bào)道，在127 例NHL 患者中，只有4 例患者有腎上腺功能不全[5]，但積極處理腎上腺功能不全會(huì)改善生活質(zhì)量[6]。因此在臨床工作中要重視對(duì)腎上腺功能的評(píng)估，特別是雙側(cè)腎上腺受累的患者，要及時(shí)改善患者的腎上腺功能。若患者以腎上腺皮質(zhì)功能不全就診也要考慮到惡性腫瘤的可能性。該病的初始發(fā)現(xiàn)多依賴影像學(xué)檢查，周良平等[7]研究發(fā)現(xiàn)，CT 上腎上腺淋巴瘤呈浸潤性生長(zhǎng)，多表現(xiàn)為腎上腺邊緣清楚的軟組織腫塊，形態(tài)可表現(xiàn)為圓形、橢圓形或不規(guī)則形。而對(duì)于其強(qiáng)化特點(diǎn)，臧歡歡等[8]研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺淋巴瘤為乏血供或少血供腫瘤，CT 增強(qiáng)檢查動(dòng)脈期僅輕度強(qiáng)化，隨著對(duì)比劑逐漸擴(kuò)散，靜脈期可呈均勻的輕中度強(qiáng)化，延遲期持續(xù)強(qiáng)化。本例患者左側(cè)腎上腺占位強(qiáng)化特點(diǎn)與之較符合。病理及免疫組織化學(xué)結(jié)果仍是確診的金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)外NK T 細(xì)胞淋巴瘤以血管侵犯和血管破壞性浸潤為特征，CD3 的表達(dá)是NK T 細(xì)胞淋巴瘤區(qū)別于其他淋巴瘤的指標(biāo)，CD56、細(xì)胞毒性分子、NK 細(xì)胞及T 細(xì)胞相關(guān)抗原，如CD4、CD8 等均可為陽性。因該病與EB 病毒感染有密切相關(guān)性，故幾乎所有腫瘤細(xì)胞均表現(xiàn)為EBER 陽性[9]。根據(jù)該患者腎上腺免疫組織化學(xué)結(jié)果，考慮符合該疾病的診斷。

腎透明細(xì)胞癌臨床上常表現(xiàn)為三聯(lián)征：血尿、腰痛及腹部腫塊，但隨著人們健康意識(shí)的提高，三聯(lián)征同時(shí)出現(xiàn)的患者已不多見。本例患者未出現(xiàn)血尿，也未觸及腹部腫塊。腎透明細(xì)胞癌的發(fā)現(xiàn)也依賴于影像學(xué)檢查，腹部B 超多作為首選檢查手段。B 超下腫物常呈邊界清晰的實(shí)性腫物，可檢出豐富的血流信號(hào)。對(duì)于增強(qiáng)CT 檢查，動(dòng)脈期多表現(xiàn)為不均質(zhì)強(qiáng)化，靜脈期及平衡期強(qiáng)化程度降低，低于周圍腎實(shí)質(zhì)，即典型的“快進(jìn)快出”式強(qiáng)化[10]。本病最終也要依靠病理診斷確診。本例患者肝臟轉(zhuǎn)移灶動(dòng)脈期表現(xiàn)為點(diǎn)片狀不均勻強(qiáng)化，靜脈期及延遲期強(qiáng)化程度較前減低，考慮符合腎癌轉(zhuǎn)移影像學(xué)表現(xiàn)。但患者進(jìn)行2 個(gè)周期化療后復(fù)查CT 示原肝轉(zhuǎn)移灶及左側(cè)腎上腺病灶均顯著縮小，根據(jù)臨床，更傾向于來源于腎上腺轉(zhuǎn)移，最終診斷需依賴病理學(xué)檢查，與家屬協(xié)商后暫不行病理學(xué)檢查。

2.3 治療和預(yù)后

NK T 細(xì)胞淋巴瘤根據(jù)原發(fā)部位的不同分為上呼吸消化道原發(fā)NK T 細(xì)胞淋巴瘤和非上呼吸消化道原發(fā)NK T 細(xì)胞淋巴瘤。原發(fā)于上呼吸消化道的NK T 細(xì)胞淋巴瘤早期應(yīng)以局部擴(kuò)大野的放療為主，有高危因素的患者可加用全身化療。而原發(fā)于非上呼吸消化道的NK T 細(xì)胞淋巴瘤應(yīng)以全身化療為主，同時(shí)配合受累部位的局部放療（序貫或夾心放化療）。而既往研究證實(shí)，傳統(tǒng)長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+表柔比星+潑尼松（CHOP）或CHOPlike 化療方案對(duì)該類疾病療效不佳，可能與腫瘤細(xì)胞高表達(dá)P-糖蛋白有關(guān)[11-12]。近年來有研究表明，以門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療方案對(duì)該病療效優(yōu)于CHOP 方 案。Wang 等[13]采 用P-Gemox 化 療 方 案 聯(lián)合放療治療35 例早期結(jié)外NK T 細(xì)胞淋巴瘤患者，完全緩解（CR）率為80.0%，總有效率達(dá)94.3%，2 年無進(jìn)展生存率為77.1%，生存率為82.9%。一項(xiàng)多中心研究同樣獲得類似的結(jié)果，CR 率為88.6%，總有效率為95.2%，3 年無進(jìn)展生存率和生存率分別為72.8%、73.0%[14]。對(duì)于初治晚期或復(fù)發(fā)難治性患者，應(yīng)以全身化療為主，但療效差，在化療獲得緩解后，應(yīng)考慮自體造血干細(xì)胞移植的可行性。隨著對(duì)該病發(fā)病機(jī)制的研究及靶向治療、免疫治療的興起，NK T 細(xì)胞淋巴瘤在免疫治療、靶向治療方面也有了長(zhǎng)足的發(fā)展。如：針對(duì)CD38、CD30、CD56、程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也 稱PD-L1）等的單克隆抗體；針對(duì)血小板源性生長(zhǎng)因子、雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信號(hào)通路的小分子抑制劑；EB病毒特異性細(xì)胞毒性T 細(xì)胞以及表觀遺傳學(xué)藥物、免疫抑制劑等。目前多采用國際淋巴瘤預(yù)后指數(shù)（international lymphoma prognosis index，IPI）評(píng)估淋巴瘤患者預(yù)后，但其對(duì)NK T 細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后的預(yù)測(cè)不夠理想。目前多采用EB 病毒DNA 載量的自然殺傷淋巴瘤預(yù)后指數(shù)（prognostic index of natural killer lymphoma with EBV DNA，PINK-E）預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)和NK T 細(xì)胞淋巴瘤列線圖模型對(duì)其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。本例患者為非鼻型且EBV-DNA（+），屬于中危組，考慮預(yù)后欠佳。近年來有學(xué)者根據(jù)血清代謝組學(xué)，建立了包括丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和琥珀酸在內(nèi)的天冬酰胺酶相關(guān)代謝（asparaginase-associated metabolic，AsPm）評(píng)分，可有效預(yù)測(cè)患者對(duì)基于天冬酰胺酶的治療方案的反應(yīng)[15]。隨著臨床試驗(yàn)的不斷開展，相信NK T 細(xì)胞淋巴瘤患者的預(yù)后會(huì)越來越好。

局限性腎透明細(xì)胞癌是以手術(shù)為主要治療手段的疾病，根據(jù)疾病分期及患者情況，可選擇根治性腎切除術(shù)或保留腎單位的腎切除術(shù)。局部治療方法包括冷凍治療、射頻消融、高強(qiáng)度聚焦超聲等。有時(shí)為縮小腫瘤或減少出血，介入也是可選擇的手段之一。單純放療或化療對(duì)腎癌患者療效不佳，故不作為首選。而腎透明細(xì)胞癌的全身治療以分子靶向治療、免疫治療為主。近年來腎癌的分子靶向藥物逐漸應(yīng)用于臨床，如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、貝伐珠單抗、依維莫司、卡博替尼等，均為腎癌患者的治療帶來福音。同樣的，隨著免疫治療的不斷發(fā)展，以納武單抗為代表的免疫治療藥物更是為腎癌患者帶來更多的治療選擇。對(duì)于早期局限性腎癌，腫瘤分期、WHO/ISUP核分級(jí)、病理類型均是預(yù)后的獨(dú)立影響因素，而有超過20%的局限性腎癌患者接受手術(shù)后會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移[16]。Staehler 等[17]報(bào)道了88 例腎癌合并肝轉(zhuǎn)移患者，其中66 例行轉(zhuǎn)移性肝切除術(shù)，術(shù)后5 年的總生存率為62.2%，中位生存時(shí)間為142 個(gè)月；未行手術(shù)的患者5 年中位生存時(shí)間為27 個(gè)月。本例患者術(shù)前腎臟病灶局限，分期較早（T1期），但術(shù)后1 個(gè)月復(fù)查時(shí)即出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，更說明了該病存在較強(qiáng)的腫瘤異質(zhì)性及侵襲性。對(duì)于發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，尤其是肝轉(zhuǎn)移，臨床上應(yīng)根據(jù)患者的身體狀況選擇更加積極的治療措施，以延長(zhǎng)患者的生存期。

原發(fā)腎上腺NK T 細(xì)胞淋巴瘤在臨床上屬于罕見病，臨床表現(xiàn)多樣，無特異性腫瘤標(biāo)志物可作為疾病篩查指標(biāo)，但病情發(fā)展快，預(yù)后差，在臨床工作中應(yīng)提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，避免漏診、誤診。