郭麗萍 陳永妍 于麗

摘 要 目的：探討臨床藥師在急性冠脈綜合征患者PCI圍術(shù)期抗血小板治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例急性冠脈綜合征患者PCI圍術(shù)期出現(xiàn)替格瑞洛不耐受且氯吡格雷抵抗的抗血小板藥物治療，分析替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的原因及解決策略，探討如何從替格瑞洛轉(zhuǎn)換為氯吡格雷以及出現(xiàn)氯吡格雷抵抗如何調(diào)整藥物劑量。結(jié)果：臨床藥師基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合患者病情變化，協(xié)助醫(yī)師制定個(gè)體化的抗血小板治療方案并取得滿意療效。結(jié)論：臨床藥師利用自身專業(yè)藥學(xué)知識(shí)，積極開展藥學(xué)服務(wù)，優(yōu)化抗血小板治療方案，保障患者用藥安全、有效。

關(guān)鍵詞 急性冠脈綜合征 抗血小板 替格瑞洛 氯吡格雷抵抗

中圖分類號(hào)：R543.31； R973.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2020）17-0050-04

Clinical pharmacists participate in the management of difficult antiplatelet therapy for acute coronary syndrome patients with PCI

GUO Liping*， CHEN Yongyan， YU Li

（Department of Pharmacy， the Seventh Peoples Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in antiplatelet therapy during PCI perioperative period of patients with acute coronary syndrome. Methods： Clinical pharmacists participated in antiplatelet therapy for a patient with acute coronary syndrome who had ticagrelor intolerance and clopidogrel resistance during the perioperative period of PCI， analyzed the causes and solution of ticagrelor related dyspnea， explored the methods of switching from ticagrelor to clopidogrel and adjusted the drug dosage when clopidogrel resistance occurred. Results： Based on the evidence-based medicine evidence， pharmacokinetic characteristics and patients condition， clinical pharmacists assisted the physician to develop individualized antiplatelet therapy and achieved satisfactory results. Conclusion： Clinical pharmacists can take advantage of their professional expertise to provide the pharmaceutical care for patients and optimize antiplatelet therapy so that the safety and efficiency of drug use can be ensured.

KEy WORDS acute coronary syndrome； antiplatelet； ticagrelor； clopidogrel resistance

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是指在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，斑塊破裂、出血，繼而血管痙攣、血栓形成，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流顯著減少或完全中斷而引發(fā)的一組急性或亞急性心肌缺血的臨床綜合征。研究顯示，積極有效的抗血小板治療可以顯著改善ACS患者的臨床預(yù)后[1]。目前，阿司匹林和一種 P2Y12受體拮抗劑雙聯(lián)抗血小板治療已成為ACS患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，尤其是對(duì)于接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的ACS患者，更是其治療方案中不可或缺的一部分。但是，抗血小板藥物所致的副作用以及遺傳因素的影響往往會(huì)限制其在臨床的應(yīng)用。本研究通過臨床藥師參與1例急性冠脈綜合征患者PCI圍術(shù)期抗血小板藥物治療，探討針對(duì)替格瑞洛不耐受且氯吡格雷抵抗的患者如何制定個(gè)體化、安全有效的抗血小板藥物治療方案。

1 病史摘要

患者，女性，73歲，身高155 cm，體重55 kg，因“間斷心前區(qū)不適10余天”入院?；颊?0余天前出現(xiàn)活動(dòng)時(shí)心前區(qū)不適，伴左臂發(fā)涼，無胸悶、氣短，無胸痛，無惡心、嘔吐、咳血、暈厥、意識(shí)喪失等不適，心前區(qū)不適持續(xù)數(shù)分鐘后緩解，至當(dāng)?shù)卦\所就診，給予口服硝酸甘油片對(duì)癥治療，上述不適癥狀仍間斷發(fā)作，遂至我院就診。患者發(fā)病以來，神志清，精神欠佳，食欲、睡眠欠佳，大、小便正常，近期體重?zé)o明顯改變?；颊吒哐獕翰∈?年，最高血壓160/110 mmHg，平時(shí)未規(guī)范服用降壓藥治療，血壓控制情況不詳。糖尿病病史16年，現(xiàn)規(guī)律口服二甲雙胍片0.5 g bid，格列齊特緩釋片60 mg bid，阿卡波糖片50 mg tid，血糖控制尚可。

入院檢查：體溫36.6 ℃，心率75次/min，呼吸18次/min，血壓116/72 mmHg。輔助檢查：心電圖示竇性心率，缺血性ST-T段改變。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）10.7×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（Neut%）73.1%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）3.6×1012/L，血紅蛋白（Hb）108 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）306×109/L。心肌酶：乳酸脫氫酶（LDH）155 U/L，肌酸激酶（CK）55 U/L，肌酸激酶同功酶（CK-MB）9 U/L，肌鈣蛋白I（TnI）0.41 mg/L。凝血功能：凝血酶原時(shí)間（PT）10.0 s，部分活化凝血酶時(shí)間（APTT）25.5 s，凝血酶時(shí)間（TT）17.7 s，纖維蛋白原含量（FIB）3.91 g/L。入院診斷：①冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，急性冠脈綜合征，心功能Ⅱ級(jí)；②高血壓病3級(jí)，極高危組；③2型糖尿病。

2 治療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

入院第1天，給予口服阿司匹林腸溶片100 mg qd，替格瑞洛片90 mg bid（負(fù)荷劑量180 mg）雙聯(lián)抗血小板治療；琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg qd控制心室率；阿托伐他汀鈣片20 mg qn調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊；馬來酸依那普利片10 mg qd抑制心室重構(gòu)；二甲雙胍片0.5 g bid、格列齊特緩釋片60 mg bid、阿卡波糖片50 mg tid控制血糖。臨床藥師建議：①密切監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)、凝血、肝腎功、電解質(zhì)等指標(biāo)；②患者為老年人，同時(shí)聯(lián)用多種降壓藥物，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者血壓變化，囑患者應(yīng)緩慢起床以免出現(xiàn)體位性低血壓；③阿托伐他汀鈣片服藥期間可能會(huì)出現(xiàn)肝藥酶升高的情況，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者肝功能，如果出現(xiàn)肝藥酶升高超過正常值上限3倍以上，應(yīng)考慮降低藥物劑量或停藥。

入院第3天，患者訴昨日清晨服用替格瑞洛片后出現(xiàn)明顯的胸悶、氣短癥狀，與活動(dòng)無明顯相關(guān)性，醫(yī)師考慮可能為替格瑞洛所致藥物不良反應(yīng)，未采取特殊處理措施。患者今日行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈造影及支架置入術(shù)，術(shù)中于前降支中段置入2.5 mm×33 mm火鳥支架1枚。臨床藥師建議：①呼吸困難為替格瑞洛常見不良反應(yīng)，建議給予口服多索茶堿片0.2 g bid改善患者胸悶、氣短癥狀，醫(yī)師采納建議；②二甲雙胍可能會(huì)增加造影劑腎病的發(fā)生率，患者血肌酐61 mmol/L，計(jì)算肌酐清除率62.83 ml/（min·1.73 m2），腎功能正常，建議今日造影前停用二甲雙胍，待術(shù)后48 h復(fù)查腎功能后決定是否恢復(fù)使用二甲雙胍片，醫(yī)師采納建議。

入院第5天，患者加用多索茶堿片后，胸悶、氣短癥狀無明顯緩解，出現(xiàn)持續(xù)性呼吸困難，改變體位仍無法緩解，患者難以耐受。醫(yī)師停用替格瑞洛片，并于停藥當(dāng)日更換為硫酸氫氯吡格雷片75 mg qd。臨床藥師建議：硫酸氫氯吡格雷片為前體藥物，起效較慢，應(yīng)在患者末次服用替格瑞洛24 h后給予硫酸氫氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg，維持劑量75 mg qd，醫(yī)師采納建議。入院第9天，患者停用替格瑞洛后呼吸困難癥狀逐漸消失，動(dòng)態(tài)血小板功能檢測(cè)顯示ADP誘導(dǎo)的血小板最大聚集率（maximal aggregation ratio， MAR）為65%，CYP2C19基因檢測(cè)結(jié)果為CYP2C19*1/*2，中間代謝型，提示患者存在氯吡格雷抵抗。臨床藥師建議：患者存在氯吡格雷抵抗，建議將氯吡格雷維持劑量增加至225 mg qd，醫(yī)師考慮患者高齡出血風(fēng)險(xiǎn)較高，最終將氯吡格雷維持劑量增加至150 mg qd。入院第14天，患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)血小板功能檢測(cè)，結(jié)果顯示MAR為41%，提示氯吡格雷抗血小板作用已達(dá)標(biāo)，辦理出院?；颊叱鲈汉笞襻t(yī)囑口服阿司匹林腸溶片100 mg qd，氯吡格雷片150 mg qd，療程12個(gè)月。出院后6個(gè)月電話隨訪，患者并未發(fā)生出血事件和不良心血管事件。

3 討論

3.1 DAPT治療方案的選擇

急性血栓形成是ACS的重要發(fā)病機(jī)制，雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy， DAPT）是ACS治療基石。目前DAPT治療方案主要是阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑，替格瑞洛相較于氯吡格雷無需經(jīng)過肝臟代謝即可與P2Y12受體可逆性結(jié)合，起效迅速、作用更強(qiáng)且其藥效受基因多態(tài)性影響較小[2]，因此國(guó)內(nèi)外指南均推薦[3-4]。ACS患者在無禁忌證的情況下一經(jīng)確診，應(yīng)盡快啟動(dòng)抗血小板治療并貫穿治療的全過程，DAPT方案優(yōu)先選擇阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛。PLATO研究顯示，替格瑞洛降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率不受糖尿病狀態(tài)及血糖水平的影響[5]。我國(guó)指南中也推薦合并糖尿病的ACS患者P2Y12受體拮抗劑優(yōu)先選擇替格瑞洛[3]。本患者為ACS合并糖尿病，基于以上研究及指南推薦，醫(yī)師和臨床藥師最終制定了阿司匹林和替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療方案。

3.2 替格瑞洛所致呼吸困難的解決策略

替格瑞洛的抗血小板聚集作用雖然較氯吡格雷更強(qiáng)，但其所致的呼吸困難卻十分常見。PLATO研究顯示，替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率為14.5%，且多數(shù)在服藥早期出現(xiàn)[5]。該患者在服用替格瑞洛2 d后出現(xiàn)胸悶、氣短癥狀，與活動(dòng)無明顯相關(guān)性，考慮為替格瑞洛所致的不良反應(yīng)。替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，研究顯示替格瑞洛升高血漿腺苷水平、興奮肺迷走神經(jīng)C-纖維是導(dǎo)致患者呼吸困難的最可能原因，而腺苷受體拮抗劑氨茶堿、多索茶堿能夠緩解替格瑞洛相關(guān)呼吸困難，且不影響抗血小板效果[6-7]。因此，臨床藥師建議給予患者口服多索茶堿片0.2 g bid改善患者胸悶、氣短癥狀，但患者服用多索茶堿后呼吸困難癥狀未緩解且持續(xù)加重?？紤]替格瑞洛相關(guān)呼吸困難還可能與其直接抑制肺感覺神經(jīng)元的P2Y12受體以及替格瑞洛引起的輸血相關(guān)急性肺損傷樣反應(yīng)相關(guān)[8]，患者現(xiàn)無法耐受替格瑞洛所致呼吸困難，鑒于患者仍處于PCI圍術(shù)期，單用阿司匹林抗血小板治療可能會(huì)出現(xiàn)支架內(nèi)血栓或其他缺血事件危及患者生命，因此我們采用“降階梯療法”將替格瑞洛更換為氯吡格雷，繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療。

3.3 ACS患者替格瑞洛轉(zhuǎn)換為氯吡格雷的劑量與時(shí)機(jī)

ACS患者在PCI術(shù)后早期血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高，P2Y12受體拮抗劑間如何進(jìn)行合理的轉(zhuǎn)換以避免出現(xiàn)血小板抑制不足是抗血小板治療的關(guān)鍵。CAPITAL OPTICROSS研究結(jié)果表明，替格瑞洛轉(zhuǎn)向氯吡格雷后負(fù)荷劑量組（首劑負(fù)荷劑量600 mg，維持劑量75 mg qd）的血小板抑制率要顯著高于維持劑量組（直接給予維持劑量75 mg qd）[9]。ONSET/OFFSET研究顯示，停服替格瑞洛24 h后血小板抑制作用接近于氯吡格雷達(dá)穩(wěn)態(tài)后的血小板抑制效應(yīng)[10]。由于氯吡格雷起效緩慢，如果停服替格瑞洛后沒有及時(shí)給予負(fù)荷劑量的氯吡格雷，則會(huì)出現(xiàn)血小板抑制作用降低的空窗期，因此臨床藥師建議在停用替格瑞洛后應(yīng)先給予氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg以快速達(dá)到有效血藥濃度。研究發(fā)現(xiàn)由于不同的P2Y12受體拮抗劑藥物半衰期、受體結(jié)合方式、起效時(shí)間和消除速度等不同，當(dāng)替格瑞洛轉(zhuǎn)向氯吡格雷時(shí)可能會(huì)存在藥物間相互作用[11]。因此臨床藥師建議在患者末次服用替格瑞洛24 h后再給予負(fù)荷劑量的氯吡格雷，以免藥物間的相互作用增強(qiáng)血小板抑制作用，增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 氯吡格雷抵抗的干預(yù)策略

氯吡格雷作為前體藥物，需要經(jīng)過肝臟代謝為活性產(chǎn)物后發(fā)揮抗血小板作用，藥物間相互作用、基因多態(tài)性以及患者的合并癥均會(huì)影響其藥效。本例患者基因檢測(cè)結(jié)果為CYP2C19*1/*2（中間代謝型），考慮患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的原因主要是因?yàn)镃YP2C19*2等位基因突變所致。針對(duì)因攜帶CYP2C19*2而引起的氯吡格雷抵抗應(yīng)該如何處理還未達(dá)成共識(shí)，目前臨床常采用更換抗血小板藥物如替格瑞洛或增加氯吡格雷劑量?jī)煞N方式。國(guó)內(nèi)外研究顯示雙倍劑量較標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷可以顯著減少主要終點(diǎn)事件發(fā)生率[12-13]。但也有研究顯示雙倍劑量的氯吡格雷并不能改變CYP2C19*2引起的氯吡格雷抵抗，而3倍標(biāo)準(zhǔn)劑量（225 mg）的氯吡格雷可以顯著增加血小板反應(yīng)性且不增加出血事件發(fā)生率[14]。臨床藥師考慮患者合并有2型糖尿病，研究顯示ACS合并糖尿病的患者通常需要倍增氯吡格雷的維持劑量才可以達(dá)到有效的血小板聚集抑制[15]，因此建議將氯吡格雷劑量增加至225 mg。但醫(yī)師認(rèn)為關(guān)于中國(guó)人應(yīng)用高劑量氯吡格雷的療效及安全性仍缺乏大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，鑒于患者年齡較大，為避免高劑量氯吡格雷增加出血風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)師最終將氯吡格雷每日維持劑量增加至150 mg，增加劑量6天后檢測(cè)患者血小板功能提示氯吡格雷藥效已達(dá)標(biāo)，術(shù)后6個(gè)月隨訪患者未出現(xiàn)心血管不良事件。

在本例患者治療過程中，臨床藥師在全面分析患者基本情況的基礎(chǔ)上，充分考慮抗血小板藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及藥物間相互作用，對(duì)于替格瑞洛相關(guān)呼吸困難無法耐受的患者在末次服用替格瑞洛24 h后先給予負(fù)荷劑量氯吡格雷，依據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果和患者實(shí)際病情將氯吡格雷增加至雙倍劑量以克服氯吡格雷抵抗。作為臨床藥師，我們?cè)陂_展藥學(xué)服務(wù)時(shí)應(yīng)與醫(yī)師密切合作、溝通交流，利用自身豐富的藥學(xué)專業(yè)知識(shí)，結(jié)合患者的病情特點(diǎn)及相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，協(xié)助醫(yī)師為患者制定個(gè)體化的治療方案，為患者健康保駕護(hù)航的同時(shí)，也實(shí)現(xiàn)了臨床藥師自身的工作價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

[1] 徐世瑩， 皮林， 富麗娟， 等. 不同抗血小板方案對(duì)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者療效及安全性分析[J]. 臨床軍醫(yī)雜志， 2019， 47（5）： 532-533.

[2] Al-Salama ZT， Keating GM， Keam SJ. Ticagrelor： a review in long term secondary prevention of cardiovascular events[J]. Drugs， 2017， 77（18）： 2025-2036.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)， 中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南（2016）[J]. 中華心血管病雜志， 2017， 45（5）： 359-376.

[4] Valgimigli M， Bueno H， Byrne RA， et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS： the Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology （ESC） and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery （EACTS）[J]. Eur Heart J， 2018， 39（3）： 213-260.

[5] James S， Angiolillo DJ， Cornel JH， et al. Ticagrelor vs clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes： a substudy from the PLATelet inhibition and patient outcomes（PLATO） trial[J]. Eur Heart J， 2010， 31（24）： 3006-3016.

[6] 徐汝明， 顧穎， 李攀， 等. 替格瑞洛相關(guān)呼吸困難研究進(jìn)展[J]. 人民軍醫(yī)， 2019， 62（4）： 368-372.

[7] 劉亞梅， 韓戰(zhàn)營(yíng)， 王徐樂， 等. 多索茶堿治療替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的安全性和有效性分析[J]. 中國(guó)循環(huán)雜志， 2017， 32（9）： 886-888.

[8] 盛兆雪， 趙漢軍. 替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的機(jī)制與診治[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展， 2016， 37（5）： 508-511.

[9] Pourdjabbar A， Hibbert B， Chong AY， et al. A randomised study for optimising crossover from ticagrelor to clopidogrel in patients with acute coronary syndrome. The CAPITAL OPTI-CROSS Study[J]. Thromb Haemost， 2017， 117（2）： 303-310.

[10] Gurbel PA， Bliden KP， Butler K， et al. Randomized doubleblind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease： the ONSET/OFFSET study[J]. Circulation， 2009， 120（25）： 2577-2585.

[11] Angiolillo DJ， Rollini F， Storey RF， et al. International expert consensus on switching platelet P2Y12 receptor-inhibiting therapies[J]. Circulation， 2017， 136（20）： 1955-1975.

[12] Mehta SR， Tanguay JF， Eikelboom JW， et al. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus lowdose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes （CURRENTOASIS 7）： a randomised factorial trial[J]. Lancet， 2010， 376（9748）： 1233-1243.

[13] 劉純麗， 王彬， 王懷希. 雙倍劑量氯吡格雷治療PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗患者的療效觀察[J]. 實(shí)用藥物與臨床， 2016， 19（12）： 1513-1515.

[14] Mega JL， Hochholzer W， Frelinger AL 3rd， et al. Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease[J]. JAMA， 2011， 306（20）： 2221-2228.

[15] Carreras ET， Hochholzer W， Frelinger AL 3rd， et al. Diabetes mellitus， CYP2C19 genotype， and response to escalating doses of clopidogrel. Insights from the ELEVATE-TIMI 56 Trial[J]. Thromb Haemost， 2016， 116（1）： 69-77.