1概述

地高辛是公認的窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）之一，并為我國、美國、日本和加拿大等國家的NTIDs目錄所收載[1-2]。

地高辛為強心苷類藥物，1954年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市[3]，有正性肌力、減慢心率的作用[4]，常用于治療高血壓、瓣膜性心臟病、先天性心臟病等急性和慢性心功能不全，尤其適用于伴有快速心室率的心房顫動類的心功能不全[5]。地高辛既為我國醫(yī)保用藥，又被列入國家基本藥物目錄，目前仍是常用的心臟疾病治療藥物之一。對于地高辛用于治療急慢性心力衰竭（心衰），中國指南[6]維持對地高辛的Ⅱa類推薦，美國指南（包括2013年版和2017年更新版）[7]認為地高辛可降低射血分數(shù)下降的心衰（HFrEF）患者住院風(fēng)險（Ⅱa，B），而歐洲指南[8]將洋地黃類藥物降為Ⅱb類推薦；對于規(guī)范藥物治療后仍有癥狀的竇性心律HFrEF患者可考慮應(yīng)用（Ⅱb，B）[9-11]。

2安全用藥提示

2.1替換使用

地高辛口服生物利用度個體差異大，不同廠家的產(chǎn)品也可有較大差異，臨床應(yīng)用時應(yīng)注意調(diào)整劑量，謹慎替換不同企業(yè)的地高辛。

2.2警示

①任何洋地黃類制劑中毒、室性心動過速、心室顫動、肥厚型梗阻性心肌病（若伴收縮功能不全或心房顫動仍可考慮）、預(yù)激綜合征伴心房顫動或心房撲動者禁用。②低鉀血癥、不完全性房室傳導(dǎo)阻滯、高鈣血癥、甲狀腺功能低下、缺血性心臟病、急性心肌梗死早期、活動性心肌炎、腎功能損害患者慎用。③有嚴重或完全性房室傳導(dǎo)阻滯且伴正常血鉀者的洋地黃化患者不應(yīng)同時應(yīng)用鉀鹽，但如同時應(yīng)用噻嗪類利尿藥時常須給予鉀鹽，以防止低鉀血癥。應(yīng)用洋地黃患者對電復(fù)律極為敏感，應(yīng)高度警惕。④老年人應(yīng)用時，因肝、腎功能不全，表觀分布容積減小或電解質(zhì)平衡失調(diào)，對本品耐受性低，必須減少劑量。⑤地高辛可通過胎盤，妊娠后期母體用量可能增加，分娩后6周須減量?？膳湃肴橹?，哺乳期婦女應(yīng)用需權(quán)衡利弊。⑥新生兒對地高辛的耐受性不定，其腎清除減少。早產(chǎn)兒與未成熟兒對本品敏感，劑量需減少，按其不成熟程度而適當(dāng)減小劑量。按體重或體表面積計算，1個月以上嬰兒比成人需用量略大。

2.3治療監(jiān)測

地高辛分布廣泛，能通過血腦屏障，約2/3的地高辛以原形經(jīng)腎臟排出，半衰期（t1/2）為33～36 h[4]。用藥期間應(yīng)注意隨訪檢查心電圖、血壓、心率及心律、血電解質(zhì)（尤其是鉀、鈣和鎂）、腎功能，并進行心功能監(jiān)測。

疑有洋地黃中毒時應(yīng)進行地高辛血藥濃度測定。明顯的洋地黃中毒通常見于血漿地高辛濃度>2 ng/ml，但是并存低血鉀、低血鎂、甲狀腺功能減低時，中毒可以發(fā)生于更低的地高辛濃度[12]。因此，地高辛血藥濃度> 2.0～2.5 ng/ml時，應(yīng)警惕地高辛藥物過量或毒性反應(yīng)。

輕度中毒者停用本品并進行利尿治療，如有低鉀血癥而腎功能尚好，可給予鉀鹽。由于本品蓄積性小，一般于停藥后1～2 d中毒表現(xiàn)可以消退。發(fā)生促心律失常者可使用如下藥物進行處理。①氯化鉀，靜脈滴注，對消除異位心律往往有效。②苯妥英鈉，該藥能與強心苷競爭性爭奪Na+-K+-ATP酶，因而有解毒效應(yīng)。成人用100～200 mg加注射用水20 ml緩慢靜注；如情況不緊急，亦可口服，每次0.1 g，每日3～4次。③利多卡因，對消除室性心律失常有效。成人用50～100 mg加入葡萄糖注射液中靜脈注射，必要時可重復(fù)。④阿托品，對緩慢性心律失常者可用。成人用0.5～2 mg皮下或靜脈注射。心動過緩或完全房室傳導(dǎo)阻滯有發(fā)生阿-斯綜合征的可能時，可植入臨時起搏器。⑤異丙腎上腺素，可以提高緩慢的心率。⑥依地酸鈣鈉（calcium disodium edetate），以其與鈣螯合的作用，也可用于治療洋地黃所致心律失常。⑦地高辛免疫Fab片段，對可能有生命危險的洋地黃中毒可經(jīng)膜濾器靜脈給予該藥，每40 mg地高辛免疫Fab片段，大約可結(jié)合0.6 mg地高辛或洋地黃苷。

2.4相互作用

①導(dǎo)致地高辛血藥濃度增加：奎尼丁能使地高辛的血藥濃度增加1倍，兩藥合用時，應(yīng)減少地高辛用量的30%～50%，否則易發(fā)生中毒，尤其是心臟毒性。其他抗心律失常藥胺碘酮、鈣通道阻滯藥、普羅帕酮等也能提高地高辛血藥濃度。與阿巴卡韋（abacavir）、長春新堿（vincristine）[13-14]、對乙酰氨基酚（acetaminophen）[15]、乙酰半胱氨酸（acetylcysteine）、乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid）、阿卡波糖（acarbose）合用可降低地高辛的排泄率，從而提高其血清水平。與尼群地平共同給藥時發(fā)現(xiàn)地高辛血漿水平升高，可引起副作用[16]。與兩性霉素B、皮質(zhì)激素或失鉀利尿劑如布美他尼（bumetanide）、依他尼酸（ethacrynic acid）等同用時，可引起低血鉀而致洋地黃中毒。②導(dǎo)致地高辛血藥濃度降低：與乙酰唑胺（acetazolamide）合用，可能增加地高辛的排泄率，從而導(dǎo)致其血清水平降低，可能降低療效。與制酸藥（尤其三硅酸鎂）或止瀉吸附藥如白陶土、果膠、考來烯胺（colestyramine）和其他陰離子交換樹脂、柳氮磺吡啶（sulfasalazine）或新霉素、對氨基水楊酸同用時，可抑制洋地黃強心苷吸收而導(dǎo)致強心苷作用減弱。③導(dǎo)致心律失常：與乙酰布洛爾（acebutolol）、乙酰基地高辛（acetyldigitoxin digoxin）、鈣鹽注射劑、可卡因泮庫溴胺（pancuronium bromide）、蘿芙木堿、琥珀膽堿（suxamethonium chioride）和維拉帕米合用時可導(dǎo)致心律失常[17]。

參考文獻

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）[EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-08].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

[2]Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a narrow therapeutic index drug？ - A systematic review and in vitro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues [J]. Regul Toxicol Pharmacol， 2016， 77：25-34.

[3]FDA approved drug products： lanoxin （digoxin） oral tablets[EB/OL].[2020-11-08].https：//www.accessdata.fda.gov/drug‐satfda_docs/label/2019/020405s015lbl.pdf.

[4]楊寶峰.藥理學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012： 256-257.

[5]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社， 2017：190-192.

[6]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)會心力衰竭學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2018[J].中華心血管病雜志，46（10）：760-789.

[7]Yancy CW， Jessup M， Bozkurt B， et al. 2017 ACC/AHA/HF‐SA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure： a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America[J]. J Card Fail， 2017，23（8）：628-651.

[8]Ponikowski P， Voors AA， Anker SD， et al. [2016 ESC guide‐lines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure][J]. Kardiol Pol， 2016，74（10）：1037-1147.

[9]柴坷，王華.中國、美國、歐洲心力衰竭指南差異比較[J].中國心血管雜志， 2020， 25（3）：210-213.

[10]劉志軍，姜曉. 2013年美國心臟病學(xué)會基金會和美國心臟協(xié)會心力衰竭指南解讀[J].中華老年心腦血管病雜志， 2014，16 （1）：109-110.

[11]胡申江. 2012年歐洲心臟學(xué)會？急性和慢性心力衰竭診斷和處理指南？簡介[J].心腦血管病防治， 2012，12（6）： 435-437.

[12]李瑞杰.美國心臟病學(xué)會和美國心臟協(xié)會2005成人慢性心力衰竭診斷與治療指南（連載3）[J].臨床薈萃， 2006， 21（15）：1065-1068.

[13] Rodin SM，Johnson BF. Pharmacokinetic interactions with di‐goxin[J].Clin Pharmacokinet，1988， 15（4）：227～244.

[14] Aronson JK. Positive inotropic drugs and drugs used in dys‐rhythmias[J]. Side Effects Drugs Annu，2000， 23：193-205.

[15] Inglis AM， Sheth SB， Hursting MJ，et al. Investigation of the interaction between argatroban and acetaminophen， lido‐caine， or digoxin [J]. Am J Health Syst Pharm，2002， 59（13）： 1258-1266.

[16] Kirch W， Hutt HJ， Heidemann H， et al. Drug interactions with nitrendipine[J]. J Cardiovasc Pharmacol， 1984， 6（Suppl 7）：S982-S985.

[17] DrugBank[DB/OL]. [2020-11-08]. https：//go. drugbank. com/ drugs/DB00390.