張文杰 管翠強(qiáng) 孫 雯

復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(recurrent aphthous ulcer，RAU)好發(fā)于口腔內(nèi)，包括唇、頰、舌等非角化黏膜的部位，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的圓形或橢圓形潰瘍，具有表面覆蓋黃色假膜、周圍紅腫、中央凹陷且灼痛明顯的臨床特征。作為最常見的口腔黏膜潰瘍類疾病，調(diào)查發(fā)現(xiàn)人群中至少10%～25%患有該病，在特定人群中甚至高達(dá)50%[1，2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，家族遺傳性RAU的患者逐漸增多，間接說明RAU存在遺傳性，患者中包括直系親屬關(guān)系，也包括旁系親屬關(guān)系，作為RAU患者中的一類特殊人群，不僅考慮遺傳因素，也應(yīng)排查免疫、營養(yǎng)、感染等多種因素。對(duì)于RAU的病因目前尚不完全清楚，許多研究者認(rèn)為是多種原因?qū)е碌慕Y(jié)果，在臨床中尚無有效的治療方法[3]。

一、免疫因素

在家族性RAU患者中，老年人與兒童的免疫力偏低。有研究者提出當(dāng)口腔黏膜細(xì)胞受到局部或全身因素刺激時(shí)會(huì)轉(zhuǎn)換成為淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞的靶細(xì)胞，使得血管細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞間黏附分子的免疫過表達(dá)，加之口腔黏膜細(xì)胞被破壞，促進(jìn)炎性因子釋放，最終形成潰瘍[4]。研究已證實(shí)RAU與T細(xì)胞亞群失衡、局部SIgA低表達(dá)和固有免疫功能紊亂有關(guān)，固有免疫具有遺傳性，即在出生時(shí)就具備的非特異性免疫，當(dāng)固有免疫發(fā)生紊亂后，外來抗原與口腔黏膜內(nèi)的免疫細(xì)胞形成免疫復(fù)合物，使得中性粒細(xì)胞匯聚，并釋放出損傷黏膜的降解酶，進(jìn)而加速潰瘍的形成[5]。

當(dāng)機(jī)體的體液免疫功能受損導(dǎo)致SlgA分泌不足時(shí)也會(huì)使 RAU的發(fā)生率增加，發(fā)病過程中還涉及多種其他免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子，包括T淋巴細(xì)胞、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)、白介素(IL)等。T淋巴細(xì)胞在RAU發(fā)病中起到非常重要的作用，依據(jù)細(xì)胞表面分化抗原的不同，包括T淋巴輔助細(xì)胞(CD4+，Th)、T淋巴毒性細(xì)胞(CD8+，Ts/c)兩大亞群，在潰瘍前期和愈合期以CD4+為主，發(fā)作期以CD8+為主，其中CD4+T細(xì)胞又可分化為Th1和Th2亞群，分別參與細(xì)胞免疫和體液免疫[6]。在正常情況下Th1/Th2比例保持動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)其動(dòng)態(tài)平衡被打破時(shí)，造成Th1/Th2不均衡，導(dǎo)致不正常的免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而引發(fā)RAU[7]。研究發(fā)現(xiàn)，家族性RAU患者中兒童RAU發(fā)病時(shí)CD3+和CD4+T淋巴細(xì)胞比值、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值均出現(xiàn)降低，說明兒童RAU發(fā)病與T 淋巴細(xì)胞比例異常有關(guān)系[8]。目前國內(nèi)外對(duì)于RAU和免疫因素的研究較多，希望能找到從免疫方面找到治療家族性RAU的臨床方法，從而達(dá)到有效預(yù)防家族性RAU的目的。

二、遺傳因素

1977年研究者M(jìn)iller首次提出RAU發(fā)病具有一定的遺傳傾向，與基因易感性有關(guān)[9]。Safadi通過對(duì)684例約旦RAU患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有RAU家族發(fā)病史的占到66.4%；對(duì)于父母均患有RAU，子女患病風(fēng)險(xiǎn)極高甚至高達(dá)90%；如果父母二人中僅有一方患有RAU，則其子女患病的概率為50%～60%，而健康父母的子女，患病的概率只有20%，由此推測(cè)有RAU陽性家族病史的人，后代RAU發(fā)生率更高。針對(duì)遺傳基因多態(tài)性的研究表明，復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍?cè)谥毕涤H屬間的遺傳率約8.2%。上述研究揭示了在家族性RAU發(fā)病過程中主要是遺傳因素發(fā)揮了作用，很有可能決定了發(fā)病的嚴(yán)重程度。

家族性RAU患者的易感性取決于DNA基因多態(tài)性，尤其是IL、IFN-γ等細(xì)胞因子的多形性改變[10]。目前國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)這些檢測(cè)到的基因多態(tài)性(促炎細(xì)胞因子編碼基因)解釋了對(duì)攜帶者中的某些抗原產(chǎn)生的免疫反應(yīng)的敏感度增加，這導(dǎo)致口腔內(nèi)糜爛和潰瘍的形成[11]。最初Buo等[12]在1998年對(duì)RAU患者口腔中部分基因的表達(dá)進(jìn)行了分析，通過與健康對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)在患有RAU的受試者中檢出了與IL-2、IFN-γ和TNF-α相對(duì)應(yīng)的mRNA水平升高和與IL-10相對(duì)應(yīng)的mRNA水平降低的結(jié)果。Guimar?es 等[13]與Bazrafshani等[14]不僅驗(yàn)證了Buno的結(jié)論，同時(shí)都認(rèn)為IL-1β基因多態(tài)性與RAU的發(fā)生存在一種相關(guān)性。對(duì)于IL-1β基因多態(tài)性與RAU易感性的關(guān)系還有很多研究可以證明，例如Chen等[15]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)IL-1β+3954 C/T多態(tài)性顯著增加了RAU的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于IL-6和IL-10基因多態(tài)性的研究，Zhou等[16]研究證實(shí)，具有IL-6-174的G等位基因和GG基因型或IL-10-592的A等位基因和IL-10-1082的G等位基因的個(gè)體更易受到感染，同時(shí)也有研究者發(fā)現(xiàn)，IL-6-174 G/C多態(tài)性與亞洲RAU患者的易感性無關(guān)，但由于調(diào)查種族數(shù)量有限，并不能完全說明該基因多態(tài)性與其他種族RAU患者易感性之間的關(guān)系，仍需要進(jìn)一步研究[17]。

對(duì)于其他因子基因多態(tài)性與RAU易感性的研究中，Najafi等[18]研究證明了IL-2和IFN-γ與RAU的易感性有關(guān)。在5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因(5-HTTLPR)啟動(dòng)子區(qū)域多態(tài)性的研究中發(fā)現(xiàn)S等位基因可能會(huì)使RAU風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[19，20]。研究者通過將對(duì)照組和RAU患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)比較，在2018年對(duì)NOD樣受體3(NLRP3)中的3種單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs3806265、rs4612666、rs10754558研究中發(fā)現(xiàn)，rs4612666多態(tài)性可能與捷克人群RAU的發(fā)展有關(guān)；在2019年的實(shí)驗(yàn)中又發(fā)現(xiàn)，IL-2、IL-4、IL-4Rα、IL-10和IL-13多個(gè)SNP(rs2069762/rs2069763、rs2243250/rs79071878、rs1801275、rs1800896和rs1800925)的等位基因或基因型頻率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，只有少數(shù)等位基因rs1800871和rs1800872編碼IL10的變異體，與RAU在統(tǒng)計(jì)學(xué)上呈相關(guān)性，進(jìn)而又提出IL10基因的變異性可能在捷克人群中RAU的發(fā)展中發(fā)揮相關(guān)作用，但在基質(zhì)金屬蛋白酶變異體中還沒有發(fā)現(xiàn)與捷克RAU患者存在顯著相關(guān)性。在2019年初英國布里斯托爾大學(xué)Tom Dudding教授等通過全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)確定了97種與RAU相關(guān)的基因變異組，并發(fā)現(xiàn)如果IL-12A基因上出現(xiàn)對(duì)應(yīng)變異體，則對(duì)應(yīng)人群RAU的發(fā)生率會(huì)明顯升高[21]。上述對(duì)于RAU易感性的研究都是局限于普通RAU患者，為了進(jìn)一步尋找與家族性RAU最為密切的基因組，筆者在后續(xù)研究中提出針對(duì)家族性RAU患者進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步尋找與RAU確切的遺傳因素。

三、感染因素

在臨床問診中發(fā)現(xiàn)，若父母一方在RAU發(fā)病的情況下對(duì)下一代兒童喂養(yǎng)時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致兒童RAU發(fā)病，這與父母腸胃或口腔中存在幽門螺桿菌有關(guān)，主要傳播途徑是唾液傳播，進(jìn)而引發(fā)疾病。幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)是一種革蘭陰性微需氧菌，其感染與消化性疾病、口腔黏膜疾病相關(guān)。一些研究者認(rèn)為口腔傳播也是Hp傳播的主要途徑，牙菌斑和唾液都可以充當(dāng)儲(chǔ)庫并影響感染，受到感染的患者不僅會(huì)導(dǎo)致RAU的發(fā)生還會(huì)存在難以去除的口腔異味。盡管現(xiàn)在還需要更多的研究去證實(shí)Hp與家族性RAU的關(guān)系，但是相關(guān)發(fā)病因素均會(huì)影響口腔黏膜上微生物群的組成。Kim等通過用高通量基因測(cè)序觀察RAU患者口腔黏膜上的微生物變化，發(fā)現(xiàn)唾液鏈球菌的減少和約氏不動(dòng)桿菌的增加與RAU風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

Stehlikova?等為了進(jìn)一步研究細(xì)菌、真菌與RAU的相關(guān)性，比較了RAU患者和健康對(duì)照組中潰瘍愈合部位、周圍環(huán)境以及未受影響部位的RAU表現(xiàn)期間的微生物遷移情況，從口腔中5個(gè)不同的部位取樣了微生物，研究表明RAU患者與健康對(duì)照組之間的微生物α和β多樣性差異最明顯的一個(gè)部位是下唇黏膜。雖然目前尚不能完全確定導(dǎo)致家族性RAU的特定微生物，但通過越來越多研究使得口腔菌群與RAU的關(guān)系有了更新的認(rèn)識(shí)。

四、心理因素

有研究結(jié)果表明，RAU患者的焦慮、壓力和抑郁水平均高于健康組，其中心理壓力是引起RAU的重要觸發(fā)因素。在家族性RAU發(fā)病中，青少年由于學(xué)業(yè)壓力過大，常導(dǎo)致潰瘍反復(fù)發(fā)作，從而引發(fā)父母焦慮、緊張等負(fù)面情緒，使得兩代人同一時(shí)間段發(fā)病。心理壓力會(huì)導(dǎo)致臉頰或嘴唇被咬傷，打亂抗氧化-抗氧化劑的平衡，觸發(fā)自由基的形成，使得口腔黏膜破壞，加速RAU形成。同時(shí)緊張等負(fù)面情緒使得白細(xì)胞的數(shù)量增加，升高了唾液中的皮質(zhì)醇或活性氧含量，也會(huì)加快RAU的發(fā)生。

五、營養(yǎng)因素

有研究表明,當(dāng)人體內(nèi)缺乏葉酸、微量元素及特定維生素也會(huì)誘使RAU的反復(fù)發(fā)作，對(duì)應(yīng)補(bǔ)充后即可預(yù)防其發(fā)生。在對(duì)于家族性RAU患者的微量元素檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，有些共同生活在一起的父母與子女缺乏的微量元素種類相同，并且存在相同的飲食習(xí)慣，由此不排除家族性RAU發(fā)病與其平時(shí)的的飲食習(xí)慣有關(guān)。鋅作為人體中必不可少微量元素，它可以充當(dāng)近100種人類酶的輔助酶和激活劑，參與脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和碳水化合物的代謝，調(diào)節(jié)RNA和DNA的生物合成，且會(huì)影響免疫反應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)中揭示脂質(zhì)過氧化與微量元素的失衡有關(guān)，為缺鋅的RAU患者補(bǔ)鋅后降低了RAU的復(fù)發(fā)，顯示了口服鋅的有益作用。由此可知鋅可能參與了RAU的啟動(dòng)或影響其發(fā)展。通過持續(xù)的臨床隨訪，對(duì)于家族性RAU的患者，在通過補(bǔ)充缺乏的微量元素和改變不良飲食習(xí)慣，可以發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率明顯降低。

六、展 望

綜上所述，不論從免疫因素、遺傳因素、還是營養(yǎng)感染等其他因素，都對(duì)家族性RAU病因研究取得了很大進(jìn)步。家族性RAU由于包括不同年齡、不同地區(qū)和不同生活環(huán)境的家庭成員，研究較為復(fù)雜，盡管主要可能是遺傳因素，但在臨床治療中通過對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)、葉酸、維生素B12、微量元素等檢查，發(fā)現(xiàn)在遺傳因素下，不同家族之間的RAU患者還是存在個(gè)體差異，目前還不能確定具體的發(fā)病因素，也還沒有確切的治療方法，僅為對(duì)癥治療。對(duì)于家族性RAU中老人和兒童兩類特殊人群病因相關(guān)研究證據(jù)仍有限，包括很多爭議性問題，仍需要開展深入的研究。