畢亮亮， 韓若凌， 焦子義

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，河北 石家莊 050000；2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 保定 071000)

曲妥珠單抗(trastuzumab，商品名赫賽汀，herceptin)是一種能夠識別人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的人源化單克隆抗體。通過與腫瘤細(xì)胞膜上HER-2癌基因表達產(chǎn)物P185蛋白特異性結(jié)合，產(chǎn)生抗腫瘤活性[1]。目前，曲妥珠單抗1年治療方案已成為HER-2陽性早期乳腺癌的國際標(biāo)準(zhǔn)治療[2]。但近年來，隨著臨床應(yīng)用時間的延長和研究的深入，其引發(fā)的不良反應(yīng)也越來越受到人們的關(guān)注，相關(guān)文獻報道屢見不鮮。為了給曲妥珠單抗的安全使用提供參考，本文就曲妥珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)的類型、監(jiān)測手段和防治措施等進行了綜述。

1 心臟毒性

1.1 曲妥珠單抗致心臟毒性的臨床表現(xiàn)及判定標(biāo)準(zhǔn)

曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性主要表現(xiàn)為無癥狀性左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低、ST-T改變、心律失常、胸痛及充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)等，其中，以無癥狀性LVEF降低最常見[3]。與蒽環(huán)類藥物所致心肌損傷不同，曲妥珠單抗介導(dǎo)的心臟損傷多為可逆的，患者停藥后，其心臟功能可逐漸恢復(fù)[4]。鑒于不同臨床試驗有關(guān)心臟毒性的判斷標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，美國心臟評估委員會專門定義了心臟毒性的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)以LVEF降低為特征的心肌病變。(2)癥狀性CHF。(3)出現(xiàn)CHF的相關(guān)體征，S3奔馬律和(或)心動過速。(4)LVEF較基線降低至少5%致絕對值<55%，伴有CHF的癥狀或體征；或LVEF降低至少10%致絕對值<55%，不伴有CHF的癥狀或體征。以上4項中，有1項符合即可診斷為心臟毒性。

1.2 曲妥珠單抗致心臟毒性的監(jiān)測

1.2.1 心電圖

曾慧等[6]研究發(fā)現(xiàn)：在接受曲妥珠單抗治療的98例HER-2陽性乳腺癌患者中，約40%的患者出現(xiàn)了心電圖的異常改變，表現(xiàn)為：頻發(fā)房性早搏、竇性心動過速、輕度ST-T改變等。但停藥1個月后，大部分患者(約98%)心電圖恢復(fù)正常。此外，有研究[7]指出：心電圖異常次數(shù)越多，其后出現(xiàn)心臟毒性事件的可能性越大，在出現(xiàn)5次以上(包括5次)的心電圖異?；颊咧?，其預(yù)測心臟毒性的特異性高達83%。另外，對于單純的非特異性ST-T改變，雖然大部分觀點認(rèn)為其沒有太大臨床意義，但在腫瘤患者這個特殊人群中，非特異性ST-T改變很有可能是心肌損傷的早期預(yù)警信號。

1.2.2 超聲心動圖

早期實驗研究多數(shù)采用了超聲心動圖作為心臟毒性的主要監(jiān)測手段，并通過傳統(tǒng)指標(biāo)LVEF值的變化指導(dǎo)臨床安全用藥[8]。然而，隨著臨床研究的深入，超聲技術(shù)的發(fā)展，研究人員意識到：僅僅憑借LVEF值的變化評價心臟毒性存在一定的局限性，其不能早期發(fā)現(xiàn)心臟損害，一旦出現(xiàn)LVEF的明顯下降，心功能的損害往往難以逆轉(zhuǎn)。在心血管疾病中，由于心臟舒張功能的紊亂往往先于收縮功能的紊亂，故左室舒張功能(left ventricular diastolic function, LVDF)指標(biāo)具有發(fā)現(xiàn)早期心臟毒性的潛力。有研究[9]指出，二尖瓣舒張早期前向血流頻譜(E)與二尖瓣環(huán)組織多普勒舒張早期峰值速度(Em)的比值(E/Em)與評價左心室舒張功能的金指標(biāo)心導(dǎo)管技術(shù)具有良好的相關(guān)性。美國超聲心動圖學(xué)會已將E/Em作為評估左心室充盈壓的最佳超聲指標(biāo)，正常人E/Em<8；E/Em>15是充血性心力衰竭患者獨立的預(yù)測因子。楊菲等[10]研究顯示，靶向治療后乳腺癌患者E/Em有增高趨勢，且均>8，提示左心舒張功能早期受損；Cao等[11]研究也指出對于曲妥珠單抗與放療合并使用引起的急性心臟毒性的敏感性，LVDF更優(yōu)于LVEF指標(biāo)。

在監(jiān)測手段上，二維斑點追蹤超聲心動圖作為近年來發(fā)展起來的一項新技術(shù)，通過應(yīng)變、應(yīng)變率等指標(biāo)的變化用于評價心臟整體和局部功能，現(xiàn)已逐步應(yīng)用到臨床實踐中。其中基于斑點追蹤的左室整體縱向應(yīng)變(left ventricle global longitudinal strain, LVGLS)被指出是更為敏感的評價收縮功能的指標(biāo)[12]。研究[13]顯示，在使用曲妥珠單抗治療最早7d后，LVGLS即開始下降；且靶向治療周期越長，LVGLS下降越明顯[14]。此外，斑點追蹤技術(shù)還可用于評估結(jié)構(gòu)復(fù)雜的右心室功能改變。Arciniegas等[15]首次報道了將左室和右室GLS測量相結(jié)合來預(yù)測蒽環(huán)類-曲妥珠單抗治療所致心臟毒性的研究，結(jié)論指出：斑點追蹤可作為較早發(fā)現(xiàn)亞臨床曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性的監(jiān)測技術(shù)。另外，心室功能異常改變的同時，心房功能也會發(fā)生變化，借助斑點追蹤技術(shù)還可評估心房的三大機械應(yīng)變功能(即儲器功能、通道功能和輔泵功能)的改變情況[16]，具有重要的臨床價值。

近年來，實時三維超聲心動圖以及三維斑點追蹤技術(shù)因其立體空間的真實性和較高的精確性及重復(fù)性，也逐步應(yīng)用到臨床研究中。從三維整體面積應(yīng)變與抗腫瘤藥物累積劑量的相關(guān)性[17]、不同階段心力衰竭患者的三維及三維應(yīng)變改變情況[18]等諸多方面反映抗腫瘤治療所引起的心功能損傷，為二級預(yù)防的早期啟動，最大限度地保留患者心功能方面提供了重要參考。

1.2.3 生物標(biāo)志物

關(guān)于心臟毒性的實驗室監(jiān)測指標(biāo)主要為血清心肌酶含量和肌鈣蛋白水平。需要注意的是血清心肌酶水平存在較為明顯的時效性[19]，因此測量時間的把握十分關(guān)鍵。肌鈣蛋白被認(rèn)為是左室收縮功能不全的早期預(yù)測指標(biāo)。Cardinale等[20]研究認(rèn)為肌鈣蛋白I(TnI)能夠預(yù)測曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性，此外，他們發(fā)現(xiàn)TnI升高還是獨立的不良預(yù)后指標(biāo)，能夠發(fā)現(xiàn)雖然接受抗心力衰竭治療卻仍較難恢復(fù)的患者。而對于肌鈣蛋白T(TnT)、B型利鈉肽(BNP)以及C反應(yīng)蛋白等生物標(biāo)志物，近期研究[21]發(fā)現(xiàn)，心肌應(yīng)變成像顯示亞臨床的心功能下降已經(jīng)發(fā)生，但上述指標(biāo)卻仍未升高，因此研究者認(rèn)為它們在確證心臟毒性發(fā)生的意義可能要大于預(yù)測心臟毒性發(fā)生的意義。

1.2.4 其他技術(shù)

放射性核素心肌顯像可以評估局部室壁運動和舒張功能，LVEF的測量具有更好的重復(fù)性及精細(xì)性，且與三維成像結(jié)果具有更強的相關(guān)性[22]，但是需要放射性接觸，且空間分辨率低，限制了該技術(shù)在臨床的推廣應(yīng)用。心臟磁共振成像因其精確性及可重復(fù)性高的優(yōu)勢是目前無創(chuàng)評價左室容積和收縮功能的最佳技術(shù)，但價格因素限制了該技術(shù)的臨床應(yīng)用。心內(nèi)膜心肌活檢技術(shù)能夠提供心臟毒性的組織學(xué)證據(jù)，但因其有創(chuàng)、操作及結(jié)果解釋和只能監(jiān)測小樣本組織等缺點目前在中國還不適宜進行。此外，基因測序技術(shù)的發(fā)展可能會在將來給曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)研究帶來新的突破。

1.3 曲妥珠單抗致心臟毒性的防治

應(yīng)用曲妥珠單抗靶向治療時，應(yīng)盡量避免與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用，如果需要同時接受蒽環(huán)類藥物治療，可選用蒽環(huán)類藥物脂質(zhì)體，這樣既能增加抗腫瘤療效又能降低不良反應(yīng)發(fā)生率[23]。另外，有研究[24]顯示，曲妥珠單抗1年治療方案在無病生存率和總生存收益率方面較2年方案更優(yōu)，因此，在保證患者最大受益的前提下，縮短用藥周期值得關(guān)注。

中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)乳腺癌診療指南(2019年版)中指出：應(yīng)用曲妥珠單抗治療期間，應(yīng)每3個月監(jiān)測1次LVEF。若患者出現(xiàn)無癥狀性心功能不全，監(jiān)測頻率應(yīng)更高(如每6～8周1次)，出現(xiàn)下列情況時，應(yīng)停止曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測1次LVEF：(1)LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥16%；(2)LVEF低于正常范圍并且較治療前絕對數(shù)值下降≥10%；(3)如4～8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≤15%，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗；(4)LVEF持續(xù)下降(大于8周)，或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗。

針對曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性反應(yīng)，可根據(jù)心功能分級指導(dǎo)原則及時處理：(1)對于輕度舒張性心功能不全的患者，可采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑和利尿劑治療，對于中、重度心力衰竭患者可用地高辛治療；(2)對于收縮性心功能不全的患者，利尿劑和硝酸酯類是有癥狀患者的首選藥物，也可選用鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療[25]。

2 血液/骨髓抑制不良反應(yīng)

血液/骨髓抑制是曲妥珠單抗引起的較為常見的不良反應(yīng)之一，主要類型包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、紅細(xì)胞減少和血小板減少等；除了疾病進展外，最常見的導(dǎo)致停止治療的不良反應(yīng)是感染和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥[26]。一項針對曲妥珠單抗治療HER-2陽性晚期胃癌所致不良反應(yīng)的Meta分析指出：發(fā)生血液/骨髓抑制不良反應(yīng)的概率是未使用者的1.61倍[27]。但多數(shù)情況下，應(yīng)用集落刺激因子可以有效控制血液/骨髓抑制不良反應(yīng)，而不中斷曲妥珠單抗的治療[27]。

3 輸注反應(yīng)

首次輸注曲妥珠單抗時，大約有40%的患者會出現(xiàn)不同程度的輸注反應(yīng)，最常見的表現(xiàn)是寒戰(zhàn)和發(fā)熱，也可出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭痛、眩暈等癥狀，嚴(yán)重時可表現(xiàn)為呼吸困難、顯著低血壓、胸悶、支氣管痙攣、心動過速等。上述癥狀多發(fā)生在輸注過程中或24 h內(nèi)[28]。合理選用輸注設(shè)備、嚴(yán)格控制輸注速度是預(yù)防輸注反應(yīng)發(fā)生的必要措施[29]。此外，有研究[28]指出：在輸注前，預(yù)先給予甲基強的松龍、地塞米松、氯苯那敏等藥物可降低輸注反應(yīng)的發(fā)生率。對于輕度的輸注反應(yīng)，可以使用對乙酰氨基酚、苯海拉明和哌替啶等藥物處理，酌情減慢或不減慢輸注速度；而對于嚴(yán)重反應(yīng)者，則應(yīng)立即停止曲妥珠單抗的輸注，迅速對癥處理(如腎上腺素、皮質(zhì)類固醇激素、苯海拉明、支氣管擴張劑和吸氧等)，并對患者進行持續(xù)監(jiān)護，直至癥狀完全消失[30]。

4 胃腸道反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)可表現(xiàn)為食欲下降、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、胃炎等，其中以食欲下降和腹瀉最為常見，且癥狀均相對較輕[31]。用藥期間患者一旦出現(xiàn)腹瀉，應(yīng)首先排除感染的原因。對于輕度腹瀉可采用復(fù)方苯乙哌啶和洛哌丁胺等藥物對癥治療；而對于中重度腹瀉則應(yīng)住院治療和靜脈補液[32]；此外，還需注意腹瀉的伴發(fā)癥狀及其嚴(yán)重程度(如體力狀態(tài)、脫水等)[33]。針對嘔吐不良反應(yīng)，CSCO指南中指出可于治療前和治療期間應(yīng)用選擇性5-HT3受體拮抗劑(昂丹司瓊、格雷司瓊、帕洛諾司瓊?cè)芜x一種)或地塞米松或甲氧氯普胺(胃復(fù)安)或奮乃靜等藥物來預(yù)防急性或延遲性嘔吐的發(fā)生。

5 呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)

曲妥珠單抗致呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)常常在首次給藥后或治療6周以上出現(xiàn)，可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺疾病、急性呼吸窘迫綜合征、肺炎、非心源性肺水腫、胸腔積液等，發(fā)生率為0.4%～0.6%[34]。首次輸注后短時間內(nèi)出現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)癥狀，根據(jù)不良反應(yīng)時間關(guān)聯(lián)性原則同時結(jié)合曲妥珠單抗說明書,較易判斷；而對于既往輸注過曲妥珠單抗的患者，后期出現(xiàn)的肺部癥狀，但又無相關(guān)感染體征，抗菌藥物治療后未見好轉(zhuǎn)時，要考慮到該藥物引起的肺毒性可能[35]。胸部放射檢查(如X線、CT等影像技術(shù))不僅可以用于診斷肺部異常改變，還可判斷其嚴(yán)重程度，評估治療效果[34]。對于呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)，大多數(shù)患者在給予甲潑尼龍或潑尼松等糖皮質(zhì)激素治療后，癥狀能夠迅速得到緩解。但也有患者因呼吸衰竭而死亡的報道[36]，因此對于年齡偏大、需聯(lián)合化療藥物使用時或既往存在肺部、心臟基礎(chǔ)疾病的患者應(yīng)慎用曲妥珠單抗。

6 肝毒性

曲妥珠單抗引起的肝毒性事件并不常見，既往使用過易致肝損傷的藥物可能是其誘發(fā)肝毒性的因素之一[37]。肝毒性主要表現(xiàn)為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素和堿性磷酸酶等肝功能指標(biāo)不同程度的升高；且用藥早期即可出現(xiàn)，以3～4級肝損傷為主；恢復(fù)周期較長，一般為2周至4個月不等[38]。因此臨床用藥物前需注意患者基線時的肝功能信息以及詳細(xì)的既往史(如用藥史、乙醇濫用史和肝炎感染篩查結(jié)果等)；用藥期間，尤其是首次用藥時，應(yīng)提高監(jiān)測頻率，密切注意其肝毒性風(fēng)險；一旦患者出現(xiàn)明顯的肝功能異常，應(yīng)予以停藥或調(diào)整給藥劑量，并酌情應(yīng)用還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等護肝藥物?？傊?，關(guān)注患者病史及用藥史并定期監(jiān)測肝功能是盡早確定肝毒性及避免嚴(yán)重并發(fā)癥的有效措施之一。

7 小結(jié)

綜上所述，曲妥珠單抗是一種療效確切的靶向抗腫瘤藥物，和其他藥物一樣，也存在不良反應(yīng)，其中以心臟毒性最為主要。斑點追蹤超聲心動圖新技術(shù)為早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)測心臟毒性發(fā)揮了重要的作用。其他不良反應(yīng)如血液/骨髓抑制、輸注反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)較常見，而肝、肺毒性發(fā)生概率相對較低。治療前的全面評估、治療期間的嚴(yán)密監(jiān)測、監(jiān)測手段的合理選擇以及用藥前的預(yù)處理和不良反應(yīng)的合理應(yīng)對是治療得以順利進行的根本保證。今后應(yīng)繼續(xù)深入研究發(fā)現(xiàn)更高效的監(jiān)測技術(shù)和更合理的防治措施，降低不良反應(yīng)的發(fā)生概率和嚴(yán)重程度，使患者最大限度地獲益于曲妥珠單抗的治療。