徐小凡 何夢(mèng)子 郭維 冉程

摘 要：創(chuàng)傷在愈合修補(bǔ)過(guò)程中常伴有肉芽組織形成，即血管和成纖維細(xì)胞的增生。如果在修復(fù)過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)度的增殖，那么就會(huì)形成病理性增生性瘢痕，又稱(chēng)為瘢痕疙瘩。最近提出的mirRNA已經(jīng)成為瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)，經(jīng)證實(shí)部分miRNA的表達(dá)會(huì)影響瘢痕的發(fā)展變化，其中我們發(fā)現(xiàn)MiR-203在瘢痕中的表達(dá)不同于其正常狀態(tài)，研究表明[1]MiR-203在增生性瘢痕的生成和發(fā)展中可能發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。并且通過(guò)此項(xiàng)研究可以發(fā)現(xiàn)MiR-203在其治療中具有潛在價(jià)值。

關(guān)鍵詞：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β; 病理性瘢痕; miRNA

中圖分類(lèi)號(hào)：R622? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1006-3315（2020）1-190-001

瘢痕疙瘩一直是外科手術(shù)和整容手術(shù)的難題。目前臨床治療的方法主要是手術(shù)切除結(jié)合藥物輔助治療，但都會(huì)帶來(lái)一定的副作用，所以尋找新型藥物或治療方法勢(shì)在必行。本文章將從3個(gè)方面進(jìn)行治療思路的闡述，為臨床治療提供想法。

1.病理性增生性瘢痕是如何形成的

當(dāng)皮膚受到損傷時(shí)，自身的修復(fù)功能就會(huì)啟動(dòng)。但是這個(gè)過(guò)程復(fù)雜，在修復(fù)過(guò)程中會(huì)涉及成纖維細(xì)胞大量增殖、分化以及膠原纖維形成[2]，大量細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，導(dǎo)致形成了增生性瘢痕。具體的形成因素大致可分為局部因素和全身因素。

1.1局部因素

包括個(gè)體的自身炎癥、創(chuàng)口異物污染、自身皮膚類(lèi)型等。如在手術(shù)過(guò)程中手術(shù)工具未清理干凈，或者創(chuàng)面愈合前創(chuàng)口未作處理，使傷口感染等。

1.2全身因素

主要與內(nèi)分泌功能或者機(jī)體內(nèi)生長(zhǎng)因子作用有關(guān)，瘢痕增生多發(fā)于青年、孕婦等群體，但是卻極少見(jiàn)于老年人，這可能與病人自身雌激素水平或垂體激素的分泌有關(guān)。其次在患病時(shí)，體內(nèi)的多種生長(zhǎng)因子也可以刺激誘發(fā)瘢痕的增生，例如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β1）等。

2.miRNA的原理

miRNAs是由大約20～30個(gè)核苷酸組成的單鏈RNA，它可以通過(guò)靶向結(jié)合mRNA進(jìn)行互補(bǔ)作用，其結(jié)合程度決定抑制或沉默基因的程度。它還可以參與人體細(xì)胞多種生理過(guò)程，通過(guò)分子調(diào)節(jié)TNF-β信號(hào)通路，或者通過(guò)調(diào)節(jié)某些蛋白質(zhì)含量，影響成纖維細(xì)胞的分化發(fā)育，以此參與到瘢痕的形成中，成為我們治療的一個(gè)新思路。

3.miR-203的作用機(jī)制

miRNA參與接近百分之九十的生理活動(dòng)，具有非常強(qiáng)的調(diào)節(jié)功能。根據(jù)研究顯示，miR-203在增生性瘢痕的表達(dá)比在正常的皮膚組織中低大約1000倍，這一項(xiàng)結(jié)果提示miR-203可能在增生性瘢痕中異常表達(dá)，與發(fā)病有緊密的聯(lián)系。它還被證實(shí)，在腫瘤細(xì)胞中能夠抑制細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。關(guān)于miR-203在增生性瘢痕，成纖維細(xì)胞的作用機(jī)制為以下三種：

3.1miR-203過(guò)表達(dá)促進(jìn)人瘢痕成纖維細(xì)胞蛋白量變化

P53基因是人體內(nèi)的一種抑癌基因，與腫瘤形成關(guān)系密切，也可以利用P53的野生型，抑制癌變。除此之外，P53還具有幫助細(xì)胞基因修復(fù)缺陷的功能。但p53的突變型會(huì)提高癌變幾率。p63與p53在結(jié)構(gòu)上有相似性。P63在編碼蛋白質(zhì)時(shí)，可以產(chǎn)生兩種蛋白異構(gòu)體—TAp63和ΔNp63。兩類(lèi)中的TAp63是一種腫瘤抑制因子，與P53的功能類(lèi)似。但是，ΔNp63卻具有類(lèi)似原癌基因的作用，可競(jìng)爭(zhēng)P53與TAp63的結(jié)合位點(diǎn)。因此P53和TAp63為拮抗關(guān)系。通過(guò)miR-203的上調(diào)，可以抑制人瘢痕成纖維細(xì)胞內(nèi)ΔNp63的表達(dá)，并且上調(diào)P53的表達(dá)。由此可以抑制成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖，進(jìn)而抑制瘢痕形成。

3.2miR-203通過(guò)TNF-β調(diào)控成纖維細(xì)胞增殖

TGF-β1作為可溶性介質(zhì)可以與TGF-βⅡ型受體結(jié)合，從而導(dǎo)致TGF-β1型受體的募集[1]。miR-203可以影響TGF-β1信號(hào)通路進(jìn)而調(diào)節(jié)膠原的合成，參與增生性瘢痕的形成過(guò)程。研究顯示，miR-203在瘢痕疙瘩中的表達(dá)下降，所以可作為瘢痕疙瘩的潛在治療位點(diǎn)。

3.3miR-203靶向EGR1、FGF2調(diào)控成纖維細(xì)胞中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白

EGR1和FGF2均被鑒定為miR-203的靶標(biāo)。EGR1在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，增殖和凋亡中起重要作用。FGF2是傷口修復(fù)的促血管生成因子，它介導(dǎo)多種生物功能。EGR1和FGF2在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中高表達(dá)，且EGR1或FGF2過(guò)表達(dá)顯著減輕了miR203對(duì)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖，侵襲和ECM產(chǎn)生的抑制作用?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明miR-203通過(guò)抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中的EGR1和FGF2來(lái)抑制增殖、侵襲和ECM的產(chǎn)生，提示miR-203可能是治療瘢痕疙瘩的新型治療靶點(diǎn)。

4.總結(jié)與討論

在目前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)miR-203在瘢痕疙瘩組織和瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中均下調(diào)。MiR-203顯著抑制ECM組分的增殖，侵襲和產(chǎn)生。我們的結(jié)果還表明，miR-203在瘢痕疙瘩中的過(guò)度表達(dá)的抑制功能可能是通過(guò)三種途徑完成的：1.通過(guò)miR-203的上調(diào)，抑制人瘢痕成纖維細(xì)胞內(nèi)ΔNp63的表達(dá)，并且上調(diào)P53的表達(dá)，抑制瘢痕疙瘩的形成;2.miR-203通過(guò)TNF-β通路調(diào)控成纖維細(xì)胞增殖;3.miR-203通過(guò)靶向抑制EGR1和FGF2抑制細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度沉積。以上這些都為臨床治療增生性瘢痕提供了有效的數(shù)據(jù)與思路，miR-203有望成為今后治療增生性瘢痕的一新方法。

參考文獻(xiàn)：

[1]岳紅利，陶凱，郭冰玉，謝冰.miRNA在增生性瘢痕中的作用[J]中國(guó)美容整形外科雜志，2018，29（10）：616-617+646

[2]Burclaff Joseph，Mills Jason C.Plasticity of differentiated cells in wound repair and tumorigenesis， part II： skin and intestine[J]Disease models & mechanisms，2018，11（9）

[3]何淑芳.MAPK通路調(diào)控下經(jīng)TGF-β_1/Smad信號(hào)途徑的瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制研究[D]安徽醫(yī)科大學(xué)，2009