宋立文

天津市第二人民醫(yī)院 (天津 300192)

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)為較常見(jiàn)的惡性腫瘤，在全球居第5位，在癌癥相關(guān)死亡中居第3位，具有發(fā)病率高、惡性程度高、切除率低、病死率高等特點(diǎn)。該病發(fā)病隱匿，早期無(wú)特異性癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，失去手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，確診患者中符合根治性切除術(shù)指征的不足20%，且手術(shù)切除率低于10%，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。介入治療具有微創(chuàng)、準(zhǔn)確、高效、適應(yīng)證廣、可重復(fù)性高、并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)，為治療中晚期肝癌患者的首選手段。為進(jìn)一步明確臨床介入治療的進(jìn)展?fàn)顩r，本研究對(duì)PHC患者介入的現(xiàn)狀及進(jìn)展治療綜述如下。

1 介入治療理論依據(jù)

肝癌介入治療基于其血供特點(diǎn)：肝臟具有雙重血供，肝癌組織血供肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈分別供給90%、10%，而正常肝臟肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈分別供給25%、75%。介入治療是對(duì)肝癌供血?jiǎng)用}進(jìn)行選擇性阻斷，引起腫瘤組織壞死，同時(shí)結(jié)合化療藥物，促使腫瘤局部藥物濃度提高，以最大限度殺傷腫瘤。

2 血管性介入療法

血管性介入療法為治療PHC患者的常用手段，包括經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)(transcatheter hepatic arterial infusion，TAI)、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemotherapy embolization，TACE)。

2.1 TAI

TAI通過(guò)對(duì)腫瘤部位肝動(dòng)脈灌注化療藥物，實(shí)現(xiàn)局部化療。有研究指出，PHC患者單一使用TAI難以取得理想的治療效果，且其僅適用于失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)的患者[1]。臨床常將TAI與栓塞術(shù)同步進(jìn)行，由于肝癌細(xì)胞血供由自身肝動(dòng)脈供給90%以上，故TAI可快速實(shí)現(xiàn)多聯(lián)化療藥物浸注，殺滅腫瘤細(xì)胞。

2.2 TACE

TACE治療PHC患者，將化療藥物、碘油制成乳劑阻塞供血血管，使肝癌細(xì)胞缺血、壞死。碘油可長(zhǎng)時(shí)間滯留于肝癌組織，碘油化療栓塞為最常規(guī)的TACE，聚乙烯醇顆粒、海藻酸鈉微球TACE、放射性核素微球、三丙烯微球、聯(lián)合藥物洗脫微球、磁性微球等為新型栓塞材料。TACE常用治療策略如下。(1)夾餡療法：進(jìn)行肝動(dòng)脈遠(yuǎn)段栓塞(含藥碘油)，將大劑量化療藥物、含藥碘油依次灌注，最后以明膠海綿顆粒栓塞，使藥物排出時(shí)間延緩；但碘油栓塞常導(dǎo)致藥物無(wú)法大量進(jìn)入腫瘤，改進(jìn)方法為先進(jìn)行化療藥物大量灌注，再行栓塞(含藥碘油、明膠海綿顆粒)，使靜脈回流變緩，延長(zhǎng)藥物滯留時(shí)間。(2)水門(mén)汀療法：即過(guò)量栓塞，由于肝動(dòng)脈血流須經(jīng)過(guò)與門(mén)靜脈相通的潛在交通支，碘油乳劑超過(guò)限量，壓力可溢入門(mén)靜脈小分支，起到雙重栓塞的效果。(3)雙動(dòng)脈灌注栓塞術(shù)：肝癌多存在寄生性供血(下位肋間動(dòng)脈、腎上腺動(dòng)脈、膈下動(dòng)脈、胃左動(dòng)脈等)，栓塞時(shí)對(duì)這些側(cè)支進(jìn)行栓堵，可有效提高療效。劉亮等[2]研究顯示，PHC患者經(jīng)TACE治療，1年生存率為50%，3年生存率為20%，5年生存率為6%。

3 非血管性介入療法

非血管性介入治療腫瘤患者具有較好的效果，物理方法為主要方法。目前，射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)、經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)、微波固化(microwave coagulation therapy，MCT)等在臨床上較為常用。

3.1 RFA

RFA通過(guò)高頻交流電使電極周?chē)M織不斷運(yùn)動(dòng)，摩擦生熱產(chǎn)生局部高溫，引起蛋白質(zhì)變性，使肝癌細(xì)胞凝固性壞死。有研究指出，肝癌患者采用RFA治療，可較為徹底地毀損病灶，可作為消融術(shù)治療肝癌患者的首選手段[3]。徐娟等[4]將RFA應(yīng)用于肝癌患者，1年累計(jì)生存率為94.7%，5年累計(jì)生存率為54.3%。

3.2 PEI

PEI具有并發(fā)癥少、操作簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行腫瘤穿刺，將95%無(wú)水乙醇注入瘤體，通過(guò)其滲透作用使腫瘤細(xì)胞壞死，并可降低腫瘤疾病惡性程度，尤其適用于合并肝硬化的小肝癌患者。有研究顯示，肝癌患者采用PEI、小肝癌切除術(shù)治療的5年累計(jì)生存率分別為59.0%、61.5%，兩者無(wú)明顯差異[5]。孫巍等[6]研究顯示，與單純TACE治療相比，PEI、TACE聯(lián)合治療PHC患者，總有效率、甲胎蛋白(AFP)下降率、3年生存率均有效提高，提示PEI、TACE聯(lián)合治療效果更好。PEI具有以下特點(diǎn)：(1)術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，需對(duì)多發(fā)結(jié)節(jié)進(jìn)行多次治療，且多次治療對(duì)總體生存率無(wú)明顯影響；(2)對(duì)于面積過(guò)大的肝癌，治療效果不理想；(3)部分患者存在腫瘤隔膜，可對(duì)無(wú)水乙醇擴(kuò)散起到限制作用，大量注射可損傷肝功能，且擴(kuò)散不均勻。因此，對(duì)于面積過(guò)大的肝癌患者，單純采用PEI，難以取得較好的治療效果，需與其他方式聯(lián)合治療。

3.3 MCT

MCT通過(guò)微波對(duì)腫瘤進(jìn)行局部加熱，合理控制加熱時(shí)間、溫度，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行選擇性殺滅，其原理為腫瘤血管結(jié)構(gòu)異常，高溫下升溫快，使腫瘤組織、鄰近正常組織產(chǎn)生溫差(5～10 ℃)，且腫瘤組織散熱效果差，停止加熱后，高溫可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，熱損傷程度更大。肝臟腫瘤細(xì)胞、正常細(xì)胞臨界點(diǎn)分別為42.5～43.0 ℃、45 ℃，為高溫殺滅癌細(xì)胞提供基礎(chǔ)。江璧鋒和林華明[7]對(duì)92例PHC患者進(jìn)行隨機(jī)分組，對(duì)照組給予TACE治療，觀(guān)察組給予TACE、MCT聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，與單純TACE治療相比，TACE、MCT聯(lián)合治療可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、AFP高表達(dá)，提高患者免疫功能。

4 綜合介入治療

血管性介入、非血管性介入均具有獨(dú)特的適應(yīng)證、局限性，聯(lián)合治療可彌補(bǔ)單種方式的不足，提高整體療效。目前，臨床常用的綜合介入治療包括TACE聯(lián)合手術(shù)、TACE聯(lián)合局部消融、TACE聯(lián)合化療等。

4.1 TACE聯(lián)合手術(shù)

手術(shù)切除仍為治療早期肝癌患者的首選手段，許多研究探討了術(shù)前行TACE能否改善患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究顯示，單一術(shù)前TACE或術(shù)后TACE對(duì)行部分肝切除術(shù)的肝癌患者遠(yuǎn)期生存無(wú)明顯影響，而術(shù)前聯(lián)合術(shù)后TACE可提高患者累計(jì)生存率[8]。術(shù)后行TACE可盡早發(fā)現(xiàn)、處理殘留微小病灶，利于控制腫瘤。周健等[9]研究顯示，與單獨(dú)手術(shù)切除相比，PHC患者術(shù)后輔助TACE治療，可有效提高無(wú)病生存率、總體生存率。

4.2 TACE聯(lián)合局部消融

TACE通過(guò)栓塞肝癌滋養(yǎng)肝動(dòng)脈，發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞、改善預(yù)后治療效果的作用，但無(wú)法完全殺滅腫瘤細(xì)胞。消融為根治性治療方式，對(duì)于直徑≤3 cm的小肝癌患者，其效果、遠(yuǎn)期生存率與根治性手術(shù)相近，但對(duì)于大、多病灶中晚期肝癌患者的療效不甚理想[10]。由于碘油可作為消融(CT引導(dǎo))靶向目標(biāo)，栓塞可減少消融熱量散失，故理論上TACE、消融聯(lián)合治療肝癌患者，可起到協(xié)同效果。有研究顯示，對(duì)于中晚期PHC患者，TACE聯(lián)合消融治療2、3年生存率分別為54.84%、35.48%，顯著高于單獨(dú)TACE療法的32.26%、12.90%[11]。因此，TACE聯(lián)合局部消融治療PHC患者的有效性更為理想。

4.3 TACE聯(lián)合抗血管生成

TACE殺滅腫瘤的同時(shí)，可在術(shù)后24 h內(nèi)引起VEGF合成顯著升高，促進(jìn)腫瘤微血管再生，使TACE的療效顯著降低?？寡苌芍委熆梢种颇[瘤側(cè)支循環(huán)建立及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，與TACE聯(lián)合可提高抗癌效果，減少?gòu)?fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，已成為肝癌患者治療的新模式。常用抗血管生成藥物有內(nèi)皮、血管抑素、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、TNP-470、肝素及其類(lèi)似物、血小板因子4、索拉非尼等。

4.4 TACE聯(lián)合中醫(yī)藥

介入治療輔以中醫(yī)治療(保肝、提高免疫力、扶正固本等)可提高肝癌患者的免疫功能[12]；同時(shí)，TACE治療時(shí)，將中藥制劑(斑蝥素、鴉膽子油、莪術(shù)油、白芨等)直接注入，具有栓塞作用持久、完全及側(cè)支循環(huán)形成少等特點(diǎn)。

綜上所述，隨著技術(shù)的進(jìn)步，介入治療PHC患者取得顯著的成績(jī)，但由于肝癌生物學(xué)特性復(fù)雜、血供特點(diǎn)特殊，且目前對(duì)其認(rèn)識(shí)仍存在局限性，TACE后肝癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率仍較高，對(duì)患者生存率造成嚴(yán)重影響。在單一治療手段無(wú)法對(duì)肝癌完全根治的當(dāng)下，綜合介入治療(TACE與其他治療方式聯(lián)合)成為肝癌治療發(fā)展方向及最佳選擇。對(duì)肝癌血供特點(diǎn)、TACE治療后生物學(xué)行為加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，為治療方案的優(yōu)化提供依據(jù)，為肝癌介入治療亟待深入研究的重大課題，對(duì)減少?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存期至關(guān)重要。