黃勝賢，羅杰平，陳麗珍，甘振釗，屈雅川，黃盼柳，楊蘭(通信作者)

南寧市第二人民醫(yī)院檢驗科 (廣西南寧 530031)

手足口病屬于腸道病毒引發(fā)的一類急性傳染病，多見于兒童，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、手足口部位皮疹等。重癥手足口病是指于原發(fā)病基礎上，1～5 d出現(xiàn)腦炎、腦膜炎、腦脊髓炎、循壞障礙及肺水腫等。其中腦干腦炎與神經(jīng)源性肺水腫(neurogenic pulmonary edema，NPE)是患兒主要致死原因，部分存活病例也會遺留程度不一的后遺癥。多數(shù)手足口病患兒的臨床表現(xiàn)輕微，有自限性，無需治療即可痊愈；但少數(shù)患兒會存在重癥，甚至危重癥表現(xiàn)[1]。目前，有關重癥手足口病的發(fā)病機制爭議較多，同時診斷及治療尚無統(tǒng)一指導規(guī)范。為此，本研究就重癥手足口病患兒的診治進展進行綜述。

1 手足口病病原和致病機制

手足口病的致病菌是腸道病毒(EV)。EV可分成艾柯病毒、柯薩奇A組、柯薩奇B組與脊髓灰質炎病毒4類。小兒手足口病的發(fā)生主要與柯薩奇A組的16型、脊髓灰質炎病毒的EV71型有關。近年來，亞洲地區(qū)出現(xiàn)的手足口病病原菌主要是EV71。病毒感染患兒后，常通過血液途徑、神經(jīng)途徑侵入神經(jīng)系統(tǒng)，與特異性受體相結合，產生較多的炎癥反應。有研究表明，在白細胞、樹突狀細胞、胃腸道細胞以及呼吸道中可發(fā)現(xiàn)EV71特異性受體[2]。目前，有關各類手足口病病毒受體機制與存在部位仍缺乏認知。

手足口病重癥患兒可能伴有腦炎、腦膜炎及腦脊髓炎等，這些部位可能伴有較多致病病毒的特異性受體。近年來，較多患兒因肺水腫死亡，分析原因可能與以下幾方面有關：(1)高靜水壓、細胞因子釋放使得內皮通透性提升；(2)肺血管靜水壓上升；(3)生成肺微血栓；(4)因激活交感神經(jīng)造成淋巴管阻塞。

除肺水腫外，循環(huán)衰竭常與肺水腫合并存在，可能是重要致死原因之一，分析原因可能與以下因素有關：(1)腦干腦炎引發(fā)的兒茶酚胺風暴給心臟帶來毒性作用；(2)病毒或者炎性因子攻擊心臟與繼發(fā)出現(xiàn)心肌缺血缺氧性受損；(3)肺水腫和心臟功能之間可互相影響。以上3個因素中第1個因素最為重要，因危重病例的首發(fā)表現(xiàn)均是腦干腦炎或者腦炎等神經(jīng)系統(tǒng)損害，極少數(shù)病例首發(fā)癥狀是循環(huán)障礙或者肺水腫，但在疾病發(fā)展和恢復過程中腦部受損表現(xiàn)均會不斷顯現(xiàn)出來，與病毒性心肌炎造成的循環(huán)衰竭臨床特點不同。病毒性心肌炎屬于手足口病的一類嚴重并發(fā)癥，手足口病重癥患兒的心肌酶水平比健康兒童更高，說明某些手足口病重癥患兒心肌已經(jīng)出現(xiàn)損傷[3]。

總之，NPE與循環(huán)衰竭屬于手足口病重癥患兒的主要死因，其出現(xiàn)非單一因素，是一個復雜的病理生理過程，屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后生物活性因子、體液及神經(jīng)等綜合改變引發(fā)的結果。

2 診斷

2.1 重癥手足口病伴心血管系統(tǒng)損傷的診斷

2.1.1心肌酶譜

肌鈣蛋白Ⅰ屬于心肌損害早期評估中的一個特異性指標。張浩等[4]研究表明，肌鈣蛋白Ⅰ評估心肌損害中的特異性可達到97%～100%。心肌酶譜升高在診斷早期心肌損害中意義重大，同時心肌酶譜峰值與兒茶酚胺值呈正相關。雖然心肌損害發(fā)生較多，但經(jīng)積極治療后，心肌酶譜能于7 d內下降到正常范圍，手足口病心肌損傷有一定的可逆性。

2.1.2心電圖及超聲心動圖

兒茶酚胺能使心肌細胞觸發(fā)性、傳導性及自律性上升。缺血、缺氧會造成室顫閾值明顯降低，使心律失常易感性增高。手足口病重癥患兒的心電圖常存在室顫、室性心動過速、房室傳導阻滯、竇性心動過緩或者過速以及ST-T段改變等。重癥患兒開展超聲心動圖能觀察到室壁運動情況存在異常，心肌舒張及收縮功能下降，且射血分數(shù)有一定降低。

2.2 重癥手足口病伴NPE的診斷

重癥手足口病伴NPE的早期臨床表現(xiàn)無明顯特異性。其臨床診斷存在一定困難，需先確認患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)有無受累。若患兒存在下列表現(xiàn)時需引起充分重視，如持續(xù)體溫過高、肢體陣攣、易驚、嘔吐、精神欠佳、心率加快、血壓及白細胞上升、年齡在3歲以下。有研究結果顯示，白細胞及血糖升高、弛緩性急性麻痹屬于NPE高危因素，而在上述基礎之上發(fā)生血性或者白色泡沫狀痰、發(fā)紺、肺部啰音、呼吸急促及呼吸困難等說明已并發(fā)NPE[5]。

3 治療方法

3.1 抗病毒藥物

利巴韋林是治療手足口病的一類抗病毒藥物，其療效得到了臨床的認可。有研究結果表明，針對手足口病患兒應用利巴韋林氣霧劑治療效果明顯，且用藥劑量較小，起效快，不良反應少，能明顯縮短其皮疹及口咽部病變時間，同時還能縮短排毒時間，減少口咽部的排毒量[6]。國內臨床醫(yī)師多將利巴韋林和中藥制劑聯(lián)合開展治療手足口病，能有效縮短發(fā)熱及皮疹持續(xù)時間[7]。但該藥被用于重癥手足口病患兒的治療研究較少。

3.2 糖皮質激素

由于炎癥介質在手足口病病程中發(fā)揮著重要作用，因此對炎癥反應抑制在理論上能改善患兒病情。糖皮質激素可使微血管通透性降低，有助于肺泡表面的活性物質合成及分泌，降低肺泡表面張力，加快肺水腫吸收；同時，能對腦水腫起到有效的防治作用，終止肺水腫-腦水腫的惡性循環(huán)過程[8]。但有研究表明，大劑量的糖皮質激素無法緩解感染EV71的重癥手足口病患兒的臨床癥狀，同時無法使血小板計數(shù)、血糖及白細胞計數(shù)明顯降低[9]。因此，手足口病危重患兒應用糖皮質激素的效果和時機仍需進一步研究。

3.3 免疫球蛋白

人免疫球蛋白具有中和病毒的作用，同時能對非特異性的炎癥反應起到抑制效果。以往暴發(fā)手足口病時期，人免疫球蛋白可降低神經(jīng)系統(tǒng)、心肺功能受累的危重病例的病死率，改善其預后[10]。對于伴有肺水腫及神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的患兒，靜脈注射人免疫球蛋白能明顯降低其細胞因子水平，這可能屬于人免疫球蛋白治療危重手足口病患兒的一個重要機制，但其應用備受爭議[11]。

3.4 呼吸支持

通常，呼吸機治療的支持指征是患者呼吸節(jié)律出現(xiàn)改變，如呼吸頻率較快或者淺慢呼吸，眼球震顫，頻繁抽搐，四肢末梢蒼白、濕冷或發(fā)紺，面色蒼灰或蒼白、發(fā)紺，肺部短期內出現(xiàn)濕啰音，胸部X線示肺部滲出性改變。一旦延遲插管，就會造成預后不良。因此，患兒一旦頻繁出現(xiàn)肌肉痙攣，就需考慮氣管插管。在使用呼吸機開展輔助通氣期間，應依據(jù)胸部X線片及血氣分析結果調整呼吸機參數(shù)。若存在肺出血及肺水腫等表現(xiàn)，需調節(jié)呼吸末正壓，以控制肺泡滲出。孫杰和張小坤[12]對13例手足口病伴NPE的患兒開展治療，結果顯示12例好轉，4例最終死亡。

3.5 血管活性藥物

米力農屬于磷酸二酯酶抑制藥，是治療充血性心力衰竭的首選藥物，可通過影響交感神經(jīng)調控能力來緩解癥狀、減慢心率。胡華著等[13]研究表明，應用米力農治療手足口病患兒的效果比單純采取強心劑更佳。米力農對感染EV71病毒造成的NPE，能緩解交感神經(jīng)性的心動過速，使血小板及白細胞計數(shù)、IL-13水平大大降低。對于心肺衰竭的患者，在出現(xiàn)低血壓時應予以左西孟旦，該藥物與安慰劑及多巴酚丁胺相比，能使心功能嚴重不全患者病死率下降，住院時間大大縮短[14]。

3.6 其他

重癥手足口病患兒經(jīng)血液凈化后，炎癥介質及有害物質得以被清除，能有效防止病情惡化，分析原因可能與血液中的炎癥介質降低有關[15]。目前，血液凈化尚未普及到手足口病的治療中，但在今后關于血液凈化治療手足口病重癥患兒的報道將會越來越多。綜上所述，小兒手足口病特別是重癥手足口病的發(fā)病率較高，對兒童的生命健康產生嚴重威脅，需引起臨床的高度重視。手足口病患兒極易并發(fā)循環(huán)衰竭及NPE，病死率極高。因此，盡早確診并采取有效合理的治療措施對挽救患兒生命意義重大。對于手足口病重癥患兒，需積極開展各項臨床檢查工作，并結合患兒病情選擇相應的治療方案，以提升療效，改善預后。